摘要：流感病毒每年導(dǎo)致全球數(shù)百萬感染和數(shù)十萬人死亡，現(xiàn)有季節(jié)性疫苗因抗原漂移和抗原轉(zhuǎn)變的影響，保護(hù)效果有限且需年年更新。開發(fā)能針對多種流感病毒株提供廣譜保護(hù)的通用流感疫苗，已成為全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域的迫切需求。本文系統(tǒng)梳理了通用流感疫苗的研發(fā)背景、核心靶點、主流技術(shù)平臺及最新進(jìn)展，解析了從傳統(tǒng)疫苗的局限性到新型疫苗策略的突破，同時探討了當(dāng)前面臨的挑戰(zhàn)與未來方向，為公眾和科研人員提供全面且易懂的參考。

一、流感威脅與現(xiàn)有疫苗的困境1.1 流感病毒：多變的 “隱形殺手”

流感是由流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，具有高度傳染性。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)，全球每年約 300 萬 - 500 萬重癥病例，29 萬 - 65 萬人因流感相關(guān)并發(fā)癥死亡。流感病毒屬于正粘病毒科，分為 A、B、C、D 四個型別，其中A 型和B 型是導(dǎo)致人類季節(jié)性流感的主要病原體。

A 型流感病毒的血凝素（HA）和神經(jīng)氨酸酶（NA）蛋白易發(fā)生變異，產(chǎn)生新的亞型（如 H1N1、H3N2、H5N1 等）。這種變異主要通過兩種方式實現(xiàn)：抗原漂移（小幅度突變，導(dǎo)致每年流行株變化）和抗原轉(zhuǎn)變（不同亞型基因重組，可能引發(fā)大流行）。例如，2009 年的 H1N1 大流行就是由豬流感、禽流感和人流感病毒重組產(chǎn)生的新型毒株引起。

1.2 現(xiàn)有季節(jié)性疫苗的局限性

目前使用的季節(jié)性流感疫苗主要有滅活疫苗、減毒活疫苗和重組疫苗，其設(shè)計基于預(yù)測當(dāng)年流行的病毒株，通過誘導(dǎo)針對 HA 頭部的中和抗體發(fā)揮作用。但這種 “量身定制” 的策略存在明顯缺陷：

匹配度依賴預(yù)測：WHO 需提前 6-8 個月預(yù)測流行株，若預(yù)測失誤（如 2014-2015 賽季 H3N2 疫苗株與流行株 mismatch），保護(hù)率可降至 10% 以下。

生產(chǎn)周期長：傳統(tǒng)疫苗依賴雞胚培養(yǎng)，從毒株選擇到大規(guī)模生產(chǎn)需 3-6 個月，難以應(yīng)對突發(fā)疫情。

僅針對特定株：對變異株或新亞型幾乎無保護(hù)作用，無法預(yù)防大流行。

圖 1：流感病毒結(jié)構(gòu)及主要抗原成分
（展示了 A 型流感病毒的結(jié)構(gòu)，包括 HA、NA、M1、M2、NP 等關(guān)鍵蛋白，其中 HA 和 NA 位于病毒表面，是傳統(tǒng)疫苗的主要靶點，而 M2e、NP 等保守蛋白是通用疫苗的潛在靶點）

二、通用流感疫苗：定義與核心目標(biāo)2.1 什么是通用流感疫苗？

通用流感疫苗（Universal Influenza Vaccine）是指能針對多種流感病毒株（包括不同亞型和變異株）提供廣譜保護(hù)的疫苗，理想情況下可：

• 覆蓋 A 型和 B 型流感病毒；

• 誘導(dǎo)長期免疫（無需年年接種）；

• 對新出現(xiàn)的大流行株快速響應(yīng)。

其核心設(shè)計思路是靶向病毒的保守區(qū)域—— 即那些在不同毒株中變化較小的蛋白或結(jié)構(gòu)域，從而規(guī)避抗原漂移和轉(zhuǎn)變帶來的影響。

2.2 為何需要通用流感疫苗？

• 應(yīng)對大流行風(fēng)險：近 20 年出現(xiàn)的 H5N1、H7N9 等禽流感病毒已多次感染人類，死亡率高達(dá) 30%-60%，若獲得人際傳播能力，可能引發(fā)大流行。

• 減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)：季節(jié)性疫苗接種率不足且效果不穩(wěn)定，每年流感導(dǎo)致的醫(yī)療成本和 productivity 損失高達(dá)數(shù)百億美元。

• 簡化防控策略：通用疫苗可減少毒株預(yù)測和年度接種的繁瑣，尤其適合醫(yī)療資源有限的地區(qū)。

三、通用流感疫苗的核心靶點

通用疫苗的研發(fā)關(guān)鍵在于識別保守抗原，即在多數(shù)流感病毒中高度相似的蛋白或結(jié)構(gòu)域。目前研究最深入的靶點包括：

3.1 HA 莖部

血凝素（HA）是病毒表面的關(guān)鍵蛋白，分為頭部（Head）和莖部（Stem）：

頭部：變異快，是傳統(tǒng)疫苗的主要靶點，但僅誘導(dǎo)株特異性免疫；

莖部：變異慢，在不同亞型中高度保守，且與病毒入侵細(xì)胞的膜融合過程有關(guān)。

針對 HA 莖部的抗體可阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞，且能交叉識別不同亞型（如 H1、H5、H7 等）。動物實驗顯示，HA 莖部疫苗可保護(hù)小鼠免受多種 A 型流感病毒的致死性攻擊。

3.2 M2 蛋白胞外域（M2e）

M2 蛋白是病毒的離子通道蛋白，其胞外域（M2e）由 24 個氨基酸組成，在幾乎所有 A 型流感病毒中高度保守（變異率 < 5%）。雖然 M2e 誘導(dǎo)的抗體無法直接中和病毒，但可通過抗體依賴的細(xì)胞毒性（ADCC）清除被感染細(xì)胞，提供交叉保護(hù)。

研究表明，將多個 M2e 串聯(lián)（如 5xM2e）并結(jié)合載體（如病毒樣顆粒），可增強(qiáng)免疫原性，在小鼠中實現(xiàn)對 H1N1、H3N2、H5N1 的廣譜保護(hù)。

3.3 核蛋白（NP）

核蛋白（NP）參與病毒 RNA 的包裝和復(fù)制，在 A 型流感病毒中保守性極高（氨基酸差異 < 11%）。與 HA 和 M2e 不同，NP 主要誘導(dǎo)細(xì)胞免疫（尤其是 CD8? T 細(xì)胞），通過清除被感染細(xì)胞發(fā)揮作用。

NP 疫苗在動物實驗中可減輕癥狀、降低死亡率，且對 H1N1、H3N2、H5N1 等均有效，但無法完全阻止感染（因不誘導(dǎo)中和抗體）。

3.4 神經(jīng)氨酸酶（NA）

神經(jīng)氨酸酶（NA）負(fù)責(zé)幫助新生成的病毒從宿主細(xì)胞釋放，其酶活性中心在 A、B 型流感中高度保守?？?NA 抗體可抑制病毒擴(kuò)散，縮短病程并減少傳播，且與 HA 抗體的作用機(jī)制互補(bǔ)。

近年研究發(fā)現(xiàn)，NA 疫苗可增強(qiáng)季節(jié)性疫苗的保護(hù)效果，尤其當(dāng) HA 匹配不佳時，是通用疫苗的重要輔助靶點。

拓展閱讀：裂解疫苗保留NP等蛋白的原因

裂解疫苗是當(dāng)前季節(jié)性流感疫苗的主流（如中美四價滅活疫苗），以血凝素（HA）為關(guān)鍵抗原，還包含神經(jīng)氨酸酶（NA）及核蛋白（NP）、基質(zhì)蛋白（M1）等成分。

其優(yōu)勢顯著：一是能誘導(dǎo)全面免疫應(yīng)答，HA 激發(fā)中和抗體提供主要保護(hù)，NP、M1 等引發(fā)細(xì)胞免疫，增強(qiáng)交叉保護(hù)和免疫持久性，且 NP 可提升對異源株的保護(hù)，降低重癥風(fēng)險，絕非“免疫有限”，反而是通用疫苗核心靶點；二是生產(chǎn)工藝成熟、標(biāo)準(zhǔn)化程度高，經(jīng)數(shù)十年驗證，成本較低，可大規(guī)模生產(chǎn)普及，在兒童、成人和老人中均表現(xiàn)出良好的免疫原性和安全性，能有效降低感染及住院風(fēng)險。

隨著質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）理念推進(jìn)，廠家已實現(xiàn) HA 高度提純，同時保留適量NP/M蛋白，可通過促進(jìn)CD4+T細(xì)胞擴(kuò)增和B細(xì)胞激活，增強(qiáng) HA誘導(dǎo)的抗體響應(yīng)，實現(xiàn)更平衡的體液-細(xì)胞免疫。

綜上，裂解疫苗是兼具安全有效、經(jīng)濟(jì)可及和質(zhì)量可控的優(yōu)質(zhì)選擇。

免疫原性的權(quán)衡：疫苗有效性并非僅依賴抗原純度，更關(guān)鍵在于免疫應(yīng)答的廣度與強(qiáng)度。裂解疫苗含HA、NA、NP、M1等多種抗原，可同時誘導(dǎo)體液免疫與細(xì)胞免疫，其中 NP 和 M1 誘導(dǎo)的細(xì)胞免疫能增強(qiáng)交叉保護(hù)。若一味追求HA純度，可能因其他重要抗原缺失而削弱整體免疫原性。

工藝特性：NP與NA、HA大小相近，難以通過常規(guī)層析或超濾完全分離。裂解疫苗生產(chǎn)工藝經(jīng)優(yōu)化，已實現(xiàn)安全性與有效性平衡。裂解疫苗與所謂 “亞單位”疫苗 起始階段均需裂解病毒，若裂解“強(qiáng)力”到降解NP和M1為無功能短肽，HA和NA也會受破壞；而優(yōu)化的裂解工藝能在有效裂解病毒的同時，最大限度保留HA、NA等主要抗原的完整結(jié)構(gòu)（否則疫苗會失效）。因此，宣傳 “NP 和 M1 被降解而 HA 完好”不合理。

不良反應(yīng)：裂解疫苗中的NP和M1經(jīng)裂解、純化和滅活處理，通常不會單獨引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)。接種后發(fā)熱、局部紅腫等，是機(jī)體對疫苗中抗原的正常免疫應(yīng)答，將其不良反應(yīng)歸咎于NP和M1缺乏科學(xué)依據(jù)。

四、通用流感疫苗的主流技術(shù)平臺

為有效誘導(dǎo)針對保守靶點的免疫反應(yīng)，科研人員開發(fā)了多種創(chuàng)新技術(shù)平臺，目前進(jìn)入臨床或臨床前階段的包括：

4.1 病毒樣顆粒（VLP）疫苗

病毒樣顆粒（VLP）是由病毒結(jié)構(gòu)蛋白（如 HA、NA、M1）自組裝形成的空心顆粒，無病毒核酸，安全性高且能模擬病毒的天然結(jié)構(gòu)，高效激活免疫系統(tǒng)。

VLP 疫苗的優(yōu)勢：

• 可展示多個保守抗原（如 HA 莖部 + M2e）；

• 無需佐劑即可誘導(dǎo)強(qiáng)免疫反應(yīng)；

• 生產(chǎn)可脫離雞胚（如用昆蟲細(xì)胞或哺乳動物細(xì)胞），速度更快。

案例：基于計算優(yōu)化廣譜抗原（COBRA）技術(shù)的 H5N1 VLP 疫苗，在小鼠和獼猴中誘導(dǎo)了針對不同 H5N1 亞型的中和抗體，完全保護(hù)動物免受致死性攻擊。

4.2 納米顆粒疫苗

納米顆粒（直徑 20-200nm）可高效遞送抗原至免疫細(xì)胞，且能多價展示保守抗原（如 HA 莖部或 M2e），增強(qiáng)免疫原性。常見載體包括鐵蛋白（Ferritin）、脂質(zhì)體等。

案例：將 HA 莖部與鐵蛋白融合形成的納米顆粒，在小鼠中誘導(dǎo)了針對 H1、H5、H7 等多種亞型的交叉中和抗體，保護(hù)率達(dá) 100%；且免疫記憶可持續(xù)至少 6 個月。

4.3 病毒載體疫苗

利用腺病毒、痘苗病毒（MVA）等作為載體，攜帶流感保守抗原基因（如 NP、M2e），進(jìn)入人體后表達(dá)抗原并誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。

優(yōu)勢：

• 可同時誘導(dǎo)體液免疫和細(xì)胞免疫；

• 可通過黏膜接種（如鼻腔噴霧），模擬自然感染，誘導(dǎo)局部免疫。

案例：攜帶 NP 和 M1 基因的腺病毒載體疫苗，在小鼠中誘導(dǎo)了強(qiáng)烈的 T 細(xì)胞反應(yīng)，完全保護(hù)其免受 H1N1、H3N2、H5N1 的致死性攻擊，保護(hù)期長達(dá) 10 個月。

4.4 核酸疫苗（DNA/RNA）

DNA 疫苗：將編碼保守抗原的基因插入質(zhì)粒，注入人體后通過宿主細(xì)胞表達(dá)抗原，誘導(dǎo)免疫。
mRNA 疫苗：直接注入編碼抗原的 mRNA（如脂質(zhì)納米顆粒包裹的 HA 莖部 mRNA），快速表達(dá)抗原。

優(yōu)勢：

• 設(shè)計靈活，可快速更換抗原序列應(yīng)對新毒株；

• 生產(chǎn)無需細(xì)胞培養(yǎng)，周期短（數(shù)周）；

• 無感染風(fēng)險，安全性高。

案例：mRNA 疫苗編碼 HA 莖部和 NP，在小鼠中誘導(dǎo)了針對 H1N1、H5N8 的廣譜保護(hù)，且單次接種即可生效（類似新冠 mRNA 疫苗的快速響應(yīng)特性）。

圖 2：通用流感疫苗主要技術(shù)平臺
展示了 VLP、納米顆粒、病毒載體、核酸疫苗的設(shè)計原理：
A. VLP 平臺：通過 HA、NA、M 基因共表達(dá)形成類病毒顆粒；
B. 納米顆粒平臺：如鐵蛋白自組裝并展示 HA；
C. 病毒載體平臺：腺病毒攜帶抗原基因；
D. 核酸平臺：DNA 或 mRNA 編碼抗原，通過載體遞送）

五、創(chuàng)新疫苗策略：突破傳統(tǒng)局限

除了新平臺，科研人員還開發(fā)了多種策略增強(qiáng)通用疫苗的效果：

5.1 嵌合 HA（Chimeric HA）

通過基因工程構(gòu)建嵌合血凝素：保留保守的 HA 莖部，替換變異的頭部（用其他亞型的頭部）。多次接種不同頭部的嵌合 HA 疫苗，可 “訓(xùn)練” 免疫系統(tǒng)專注于莖部，誘導(dǎo)廣譜抗體。

圖 3：HA 靶向的通用疫苗策略
展示了增強(qiáng) HA 莖部免疫的多種策略：
A. 嵌合 HA：相同莖部 + 不同頭部，多次接種誘導(dǎo)莖部抗體；
B. mosaic HA：替換頭部抗原位點，引導(dǎo)免疫聚焦莖部；
C. hyperglycosylation：頭部增加糖基化位點，遮蔽可變區(qū)域，增強(qiáng)莖部識別

進(jìn)展：Phase I 臨床試驗顯示，嵌合 HA 疫苗在健康成人中誘導(dǎo)了高滴度的莖部抗體，可交叉識別 H1、H2、H9 等亞型，血清轉(zhuǎn)移實驗證實能保護(hù)小鼠免受致死性感染。

5.2 hyperglycosylation（高糖基化）

在 HA 頭部增加糖基化位點，通過糖鏈 “遮蔽” 易變異的頭部區(qū)域，迫使免疫系統(tǒng)更多關(guān)注保守的莖部。動物實驗顯示，高糖基化 HA 疫苗誘導(dǎo)的莖部抗體水平是傳統(tǒng)疫苗的 9 倍，保護(hù)小鼠免受多種亞型攻擊。

5.3 表位疫苗（Epitope Vaccine）

直接合成保守的 B 細(xì)胞或 T 細(xì)胞表位（如 NP 的 T 細(xì)胞表位、M2e 的 B 細(xì)胞表位），串聯(lián)后結(jié)合佐劑或載體，精準(zhǔn)誘導(dǎo)交叉免疫。例如，含 9 個保守表位的 M-001 疫苗在 Phase II 試驗中減少了流感癥狀持續(xù)時間，并增強(qiáng)了 T 細(xì)胞反應(yīng)。

5.4 減毒活疫苗（LAIV）改造

通過基因編輯弱化病毒復(fù)制能力（如刪除 M2 蛋白的跨膜域），同時保留保守抗原。這種疫苗可模擬自然感染，誘導(dǎo)黏膜免疫和全身免疫，在小鼠中實現(xiàn)對 H1N1、H3N2、H5N1 的廣譜保護(hù)。

六、臨床進(jìn)展與挑戰(zhàn)6.1 進(jìn)入臨床試驗的候選疫苗

目前已有數(shù)十種通用疫苗進(jìn)入臨床，涵蓋多種平臺和靶點（見表 1）：

表1，部分進(jìn)入臨床的通用疫苗候選物

6.2 主要挑戰(zhàn)

免疫原性不足：保守抗原通常免疫原性較弱，需佐劑或載體增強(qiáng)（如 MF59、CpG 佐劑）。

保護(hù)效果評估：傳統(tǒng)以中和抗體滴度作為保護(hù)指標(biāo)，但通用疫苗可能依賴 T 細(xì)胞或非中和抗體，需建立新的評估標(biāo)準(zhǔn)。

覆蓋范圍有限：多數(shù)候選疫苗僅針對 A 型流感，對 B 型流感的廣譜保護(hù)仍需突破。

生產(chǎn)與成本：新型平臺（如 mRNA、VLP）的大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)尚不成熟，成本較高。

七、未來方向：從實驗室到應(yīng)用7.1 技術(shù)突破點

多靶點聯(lián)合：同時靶向 HA 莖部、M2e、NP 等，結(jié)合體液免疫和細(xì)胞免疫，提升保護(hù)廣度和強(qiáng)度。

黏膜免疫：通過鼻腔接種誘導(dǎo)呼吸道局部免疫，更有效阻止病毒入侵和傳播。

AI 輔助設(shè)計：利用人工智能預(yù)測保守表位或優(yōu)化抗原結(jié)構(gòu)（如 COBRA 技術(shù)），加速疫苗開發(fā)。

7.2 政策與協(xié)作

政府主導(dǎo)投入：通用疫苗研發(fā)周期長、風(fēng)險高，需政府資金支持（如美國 NIAID 的 Universal Influenza Vaccine Initiative）。

國際協(xié)作：建立全球流感病毒庫和共享平臺，加速毒株分離、抗原鑒定和臨床試驗。

監(jiān)管創(chuàng)新：制定針對通用疫苗的特殊審批路徑，如基于動物數(shù)據(jù)的 “突破性療法” 認(rèn)定。

結(jié)語

通用流感疫苗的研發(fā)已從概念走向臨床，多種策略和平臺展現(xiàn)出廣譜保護(hù)的潛力。盡管仍面臨免疫原性、生產(chǎn)工藝等挑戰(zhàn)，但隨著技術(shù)的進(jìn)步和全球協(xié)作的深化，未來 10-15 年有望實現(xiàn)突破。屆時，人類將擺脫 “年年猜株、年年接種” 的困境，為防控流感大流行提供終極武器。

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