當人類基因組計劃完成草圖時，科學家們首次拼湊出約30億個堿基對的“生命天書”；而20年后，借助長讀長測序技術的突破，一場更精細的“基因組考古”正在改寫我們對遺傳變異的認知。近日，兩項發(fā)表于《自然》（Nature）雜志的國際合作研究，利用牛津納米孔（Oxford Nanopore）和太平洋生物科學（PacBio）的長讀長測序技術，對“千人基因組計劃”（1000 Genomes Project）的千余份樣本進行了深度解析，首次繪制出覆蓋全球26個人群的“結構變異（SVs）高清地圖”，揭示了超16萬種此前未被發(fā)現(xiàn)的人類基因組變異細節(jié)。

從“短讀長”到“長讀長”：基因組變異檢測的“分辨率革命”

自2008年啟動以來，“千人基因組計劃”通過短讀長測序（每次讀取約150-300個堿基對）構建了人類基因組變異的“基礎地圖”，但受限于技術，短讀長難以捕捉重復序列、高度相似區(qū)域（如同源染色體）及大段插入/缺失等復雜結構變異（SVs）。這些“隱藏”的變異被認為與癌癥、罕見病、自閉癥等多種疾病密切相關，卻長期處于研究的“盲區(qū)”。

此次突破的核心，正是長讀長測序技術的成熟——其單次讀取長度可達數(shù)十萬甚至數(shù)百萬個堿基對，能跨越復雜區(qū)域“全景式”掃描基因組。正如歐洲分子生物學實驗室（EMBL）的揚·科爾貝爾（Jan Korbel）所言：“新技術讓我們能組裝完整的人類基因組，系統(tǒng)檢查每個區(qū)域的變異，這是短讀長時代無法想象的?！?/strong>

1019份樣本的“變異全景圖”：發(fā)現(xiàn)超16萬種新結構變異

在第一項研究中，由科爾貝爾領銜的國際團隊分析了來自歐洲、東亞、南亞、非洲和美洲26個人群的1019份“千人基因組計劃”樣本，結合長讀長測序與自主研發(fā)的“圖增強結構變異分析（SAGA）”算法，共檢測到每個樣本平均15,301至21,529種結構變異（包括缺失、重復、插入、倒位等），并在967份匹配高覆蓋短讀長數(shù)據(jù)的樣本中，鑒定出近167,300個主要變異位點。

更關鍵的是，約51%的插入變異和14.5%的缺失變異是此前從未被記錄的“新變異”。這些變異廣泛分布于基因組的“復雜區(qū)域”——例如包含大量重復序列的著絲粒、免疫相關的“主要組織相容性復合體（MHC）”區(qū)域，以及與癌癥相關的致癌基因附近。

“原‘千人基因組計劃’標記了基因組的‘變異熱點’，而我們的工作讓這些熱點‘高清化’。”論文合著者、EMBL-EBI研究員薩拉·亨特（Sarah Hunt）解釋，“新圖譜的精度和深度遠超以往，未來有望直接關聯(lián)更多疾病風險?！?/strong>

65個“近完成基因組”：揭開Y染色體與移動元件的“隱秘世界”

第二項研究由“千人基因組計劃”人類基因組結構變異聯(lián)盟（HGSVC）主導，聚焦65個個體的“近乎完整”基因組組裝（覆蓋99%以上序列）。通過整合長讀長測序、光學圖譜（Bionano）、Hi-C染色質(zhì)構象捕獲等技術，團隊首次構建了130個單倍型解析的基因組組裝（即區(qū)分同源染色體的差異），并覆蓋了1,246個人類著絲粒序列——此前這些區(qū)域因高度重復被視為“測序禁區(qū)”。

研究顯示，每個個體平均攜帶26,115種結構變異，其中包括12,919種移動元件插入（如轉(zhuǎn)座子）。更令人振奮的是，團隊首次完成了6個個體的“端粒到端?！盰染色體組裝（覆蓋整個Y染色體），揭示了Yq12區(qū)域（高度異染色質(zhì)）的精細結構。“現(xiàn)在，我們可以精確說出一個突變的起點、終點和具體形態(tài)?！闭撐墓餐谝蛔髡?、杰克遜實驗室計算生物學家彼得·奧達諾（Peter Audano）表示，“這對自閉癥、罕見病和癌癥研究而言，是跨越數(shù)十年的進步?！?/strong>

從“數(shù)據(jù)”到“應用”：疾病研究的“新工具箱”

兩項研究的成果不僅是學術突破，更直接指向臨床轉(zhuǎn)化。例如，研究團隊利用長讀長測序分析了4名罕見病患者的全基因組，平均鎖定了386個候選結構變異，并發(fā)現(xiàn)這些變異集中在270個已知致病基因的復雜區(qū)域——這意味著，此前因技術限制被遺漏的“致病變異”將被重新“挖掘”。

“現(xiàn)在，科學家研究癌癥驅(qū)動突變、罕見病致病基因時，終于能‘看清’整個基因組的‘地形’?！眾W達諾比喻道，“過去我們像在霧中摸象，現(xiàn)在至少有了清晰的輪廓?！?/p>

不過，研究者也坦言挑戰(zhàn)猶存：極罕見結構變異的檢測能力仍需提升，長讀長數(shù)據(jù)的“一致性”（不同技術平臺的結果整合）仍需優(yōu)化，且大規(guī)模人群的泛基因組分析（如納入更多非裔、原住民樣本）亟待擴展。正如論文作者指出：“未來的工作需要改進圖算法，將單核苷酸多態(tài)性（SNPs）、插入缺失（indels）和短串聯(lián)重復序列（STRs）納入統(tǒng)一分析框架?！?/p>

人類基因組的“終極拼圖”漸趨完整

從2001年人類基因組草圖的發(fā)布，到2023年人類泛基因組參考項目的推出，再到今日長讀長測序?qū)Y構變異的“高清解碼”，人類對自身遺傳密碼的認知正以指數(shù)級速度躍遷。正如海因里?！ずＤ髮W杜塞爾多夫分校的托比亞斯·馬沙爾（Tobias Marschall）所言：“這兩項研究不僅構建了一個醫(yī)學相關的資源寶庫，更開啟了‘精準基因組學’的新紀元——未來，每個人都能擁有自己的‘變異地圖’，而疾病治療也將真正進入‘按圖索驥’的時代?！?br/>

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