在最近的一次讀書會的直播訪談中，主持活動的嘉賓問我：“如果能穿越時空，您最想跟哪一位相關(guān)的歷史人物見面？”我毫不猶豫地回答說：“葛洪，因為我有太多問題想問他?！蹦敲矗鸷檫@個東晉年間的煉丹術(shù)士和醫(yī)藥學(xué)家究竟是怎樣一個人呢？

毫無疑問，他是一個很了不起的醫(yī)藥學(xué)家，我甚至覺得他的醫(yī)藥學(xué)成就，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于那幾位傳說中能妙手回春的古代神醫(yī)；因為葛洪的醫(yī)藥學(xué)發(fā)現(xiàn)不但有直接的文字記錄，而且還有幾項被后世的現(xiàn)代科學(xué)所印證，中國醫(yī)藥學(xué)史上可以說無出其右者。但是，葛洪又不可能是一個先知先覺的超人，他也同樣受制于當(dāng)時的人類對自然、健康和疾病很有限的認(rèn)知。葛洪不可能知道青蒿這種很平常的、到處可見的茅草里含有一個非常特殊的分子，因為他根本就不知道分子為何物。“活性成分”這個概念的出現(xiàn)更是在1000多年之后了。

那么問題來了：1700多年前，當(dāng)年葛洪在他的《肘后備急方》中寫下“青蒿一握”的時候，他到底知道些什么？又是如何知道的呢？葛洪用“青蒿一握”到底成功治愈了多少個瘧疾患者？他為啥沒有像他的書中其他藥方那樣給出更精準(zhǔn)的用藥劑量，比如“青蒿八兩”，而是保留了“青蒿一握”這樣一個相當(dāng)粗略的用藥量？相比較而言，他在書中反復(fù)描述的另一味抗瘧草藥，常山，卻留下了準(zhǔn)確的用藥量……。這些都是無法回答，但卻值得思考的問題。對于這些問題的深入思考，也許就能對我們發(fā)現(xiàn)下一個新型的天然藥物，有所啟迪。

在研讀《肘后備急方》的時候，我發(fā)現(xiàn)它的原書早就散佚了，留存至今的版本是以東晉過去800年之后，金代的楊用道刊本為祖本，然后逐漸演化出元、明、清以后的各種版本。目前國內(nèi)現(xiàn)存最早的刊本為明嘉靖三十年辛亥年，也就是公元1551年北城呂氏的襄陽刻本。我最初以為《肘后備急方》散佚，是因為它不入流，但令我十分驚訝的是，這竟然還不是個例！中國古典醫(yī)藥學(xué)原著散佚的情況十分嚴(yán)重，那些大名鼎鼎的中國傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)的經(jīng)典著作，比如《黃帝內(nèi)經(jīng)》《傷寒雜癥論》和《神農(nóng)本草經(jīng)》等等，它們的原書也都先后散佚，都是由后人收集、整理和補充之后才重現(xiàn)于世的。相比之下，中國歷史上的《詩經(jīng)》《史記》和四書五經(jīng)等文學(xué)、歷史和社會學(xué)著作卻基本保存完好，沒有發(fā)生過嚴(yán)重的散佚。很顯然，在相當(dāng)長時期里，我們的先人對醫(yī)藥學(xué)的重視程度是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。這種情況還反映在醫(yī)生這個職業(yè)在歷朝歷代中，社會地位是相當(dāng)?shù)拖碌模幢愕搅嗣鞒睦顣r珍，依然如此。那些年里受過教育的年輕人大多數(shù)還是會把科舉和仕途作為首選。作為制藥人，我不得不說這是非常令人遺憾的。

1681年，這已經(jīng)是大清朝的康熙年間了。當(dāng)時英國國王查理二世的宮廷醫(yī)生，年僅39歲的羅伯特·塔爾博不幸去世。法國國王路易十四，將塔爾博生前用于治療瘧疾的秘方公之于眾：它包括金雞納樹皮粉、玫瑰葉、檸檬汁和葡萄酒。塔爾博的秘方一經(jīng)公開，在歐洲基本上就沒有人再懷疑金雞納樹皮粉對瘧疾的療效了。

大航海把舊大陸包括瘧疾在內(nèi)的許多傳染病都帶到了新大陸，卻又把新大陸上可以治療瘧疾的金雞納霜帶回了舊大陸，好似一個輪回。但是，現(xiàn)代科學(xué)思想已經(jīng)開始在歐洲萌芽，金雞納霜的影響也遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了藥物的范疇，在整個工業(yè)革命中發(fā)揮了不可替代的重要作用。全球貿(mào)易鏈的形成，源自世界各地對金雞納霜的大量需求；現(xiàn)代化學(xué)的出現(xiàn)，在相當(dāng)?shù)某潭壬?，是出于對通貨金雞納霜質(zhì)量檢測的需求，并最終導(dǎo)致了活性成分奎寧的發(fā)現(xiàn)；而染料化工，作為最早出現(xiàn)并規(guī)模化的化學(xué)工業(yè)，則是來自合成奎寧過程中一個小小的意外事故；藥物化學(xué)的形成與合成藥物的出現(xiàn)，也都直接獲益于合成奎寧的努力；現(xiàn)代有機合成化學(xué)，更是以奎寧的人工全合成，為標(biāo)志性事件，時至今日，仍舊是有機化學(xué)專業(yè)研究生必修的經(jīng)典案例。

我們先來簡單分析一下塔爾博的秘方：除了金雞納樹皮粉這個活性成分之外，香甜的玫瑰花瓣用來掩蓋奎寧的苦澀；酸性的檸檬汁可以中和奎寧的堿性；葡萄酒可以增加奎寧的溶解度，對患者的依從性和療效都有一定的幫助，可見塔爾博是做了一番嘗試的。塔爾博通過自己的研究和探索，把金雞納樹皮粉的藥方進(jìn)行了量化處理，同時還調(diào)制出了穩(wěn)定的配方，確立了相應(yīng)的療程。

塔爾博醫(yī)生能做到這些，并不是偶然的，因為當(dāng)時的歐洲已經(jīng)進(jìn)入了伽利略和牛頓的時代，尤其是在英國。隨著英國皇家學(xué)會的成立，實驗科學(xué)終于登堂入室，并逐漸成為大家都認(rèn)可的“檢驗真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)”，他們信奉的座右銘是“不要相信任何人的說辭”。在接下來的幾百年里，歐洲人不但徹底搞清楚了瘧疾的發(fā)病原因，還揭示了瘧原蟲從雌性按蚊到人類的完整傳播鏈和寄生周期，最終鎖定了蚊子是傳播人類瘧疾的媒介，從而完全否定了上千年來關(guān)于“瘴氣”的錯誤說法。

很顯然，一種說法主導(dǎo)東西方世界上千年，并不能代表它就一定是正確的。另一個更出名的例子我在書中也提到了，那就是被哥白尼和伽利略等人否定的“地心說”。當(dāng)時，托勒密的“地心說”是絕對的權(quán)威理論，已經(jīng)經(jīng)過了1000多年的考驗，還有羅馬教廷的強力支持。我在書中寫道：“想推翻一個被絕大多數(shù)人堅信不疑1400多年的正統(tǒng)理論，不但需要深入的科學(xué)研究和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)倪壿嬐评恚疫€需要舍我其誰的勇氣。”

相比之下，葛洪的“青蒿一握”，雖然比塔爾博早了1000多年，在中國卻一直沒有獲得廣泛的認(rèn)同和發(fā)揚光大。更遺憾的是，關(guān)于“青蒿一握”的實踐和檢驗，竟然沒有在葛洪之后的中國醫(yī)藥史上留下只言片語。到了1000多年后，李時珍重修本草書的明朝，中國傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)，對于青蒿是否真的能治療“瘧疾寒熱”，仍然沒有明確的說法。從《本草綱目?主治》第三卷“瘧篇”中五花八門的瘧疾治療方法看，可以說李時珍對于瘧疾治療的認(rèn)識，甚至還不如比他早1000年的葛洪。如果說研習(xí)葛洪的《肘后備急方》還可以讓讀者聚焦到抗瘧效果十分明顯的常山；那么1000多年之后的《本草綱目》反而因為追求“大而全”，收集的方劑過多，而變得非常繁雜，很難理出頭緒。即便是到了1960年代的523任務(wù)啟動后，中國的科學(xué)家們也沒有對葛洪寫下的“青蒿一握”高看一眼。直到屠呦呦老師反復(fù)閱讀《肘后備急方》，對“青蒿一握”有了新的感悟，它背后的奧秘才被一點一點地揭開。

說到“523任務(wù)”，我覺得每一個關(guān)心中國科技發(fā)展，尤其是中國醫(yī)藥學(xué)發(fā)展的人都應(yīng)該對這段歷史有所了解。這是一項在20世紀(jì)60年代中期啟動，全國各地60多個軍事和基礎(chǔ)科研院所共同參加，長達(dá)14年的秘密科研項目；目標(biāo)就是尋找新型的抗瘧疾藥物。2015年，屠呦呦老師獲得諾貝爾獎的青蒿素，就是“523任務(wù)”直接的科研成果。

為了從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)記載的諸多藥用植物里發(fā)現(xiàn)有效的抗瘧成分，屠呦呦老師回憶說，她自己所在的團隊對無數(shù)種傳統(tǒng)藥用植物進(jìn)行了分析實驗，包括甘遂、黃花、鴉膽子等，當(dāng)然也有被葛洪和中國歷代傳統(tǒng)醫(yī)家稱為“青蒿”的黃花蒿。在實驗分析中，青蒿確實有抑制瘧原蟲的有效成分，但可惜效果不穩(wěn)定。兩年后，也就是1971年，屠呦呦在研究陷入停滯，幾乎要放棄青蒿時，突然想到，可能提取青蒿有效成分時，必須避免高溫，改用低沸點溶劑；結(jié)果令人振奮：在使用沸點不到35攝氏度的有機溶劑，乙醚萃取后，青蒿提取物對瘧疾的療效非常令人滿意，在老鼠和猴子實驗中，青蒿提取物對瘧原蟲的抑制率達(dá)到了百分之百！于是，這種提取物，就被命名為“青蒿素”。

1973年9月，屠呦呦和科研小組在海南昌江開展了一個小規(guī)模臨床試驗，收治了11名瘧疾患者，青蒿素初次上陣，但效果并不是很理想。后來科研人員發(fā)現(xiàn)，這是由于北方青蒿中青蒿素含量很低，萃取分離后還有不少雜質(zhì)，所以影響了療效。又過了一年，云南藥物研究所從南方的青蒿中提取到了足夠量的高純度青蒿素，這次臨床試驗效果令人滿意，見效很快，且沒有明顯的毒副作用。青蒿素作為抗瘧藥物的研發(fā)，終于踩實了“從0到1”這最艱難的一步。

回首往事，有一點非常令我不解。那就是，從1700年前葛洪的書里只有四十幾個方子，但是到1960年代，屠呦呦老師的團隊開始收集時，民間治療瘧疾的藥方已經(jīng)增加到了800多個。除去包含已經(jīng)有現(xiàn)代科學(xué)研究記錄的常山之外，還剩下近600個。更要命的是，“523任務(wù)”的研究結(jié)果顯示，除了常山和青蒿，所有在葛洪之后，民間新增的瘧疾治療藥方，竟然沒有一條，顯示出了可重復(fù)的治療效果。相信你會和我一樣，聽到這一段的時候不禁要問：這些魚目混珠的無效藥方，都是怎么來的？這么多年了，怎么就沒人去質(zhì)疑、去印證、去刪除或修改？

而且，只要稍加驗證，我們把葛洪的“青蒿一握以水二升漬絞取汁盡服之”這句話改一個字，就可以顯著提高這個方法的療效，那就是“青蒿一握，以酒二升漬絞取汁盡服之”。因為我們現(xiàn)在知道，青蒿素在酒精中的溶解度，是遠(yuǎn)高于它在水中的溶解度的。遺憾的是，我們的先人沒有去嘗試，或者說他們的嘗試，不幸沒有被記錄下來。

從“523任務(wù)”和發(fā)現(xiàn)青蒿素的故事中，我們不難得出結(jié)論，隨機篩選各種植物去發(fā)現(xiàn)天然藥物的成功率，其實是很低的，因為我們既不知道篩選什么，也不知道應(yīng)該怎樣篩選；所以要同時面對至少兩個非常小概率的事件，幾乎就是不可能的。即使我們知道如何篩選能抑殺瘧原蟲的藥物，漫無目標(biāo)的篩選仍然是一個很小概率的事件，也很難有所發(fā)現(xiàn)。盡管在北美洲生長的青蒿中，也含有青蒿素，但是當(dāng)年科技遙遙領(lǐng)先的美國沃爾特·里德陸軍研究所為尋找新型的抗瘧疾藥物，在12年中篩選了多達(dá)25萬種不同來源的化合物，仍舊沒有找到“值得進(jìn)一步跟蹤的線索”。

在這個過程中，青蒿再一次變成了失落的遺珠。在中國，雖然我們手握葛洪的《肘后備急方》，但依舊還是篩選了上萬種包括青蒿在內(nèi)的傳統(tǒng)草藥，篩選的范圍并沒有因為有葛洪寫下的“青蒿一握”，而聚焦到相關(guān)的草藥上。坐實青蒿的抗瘧活性，依然是花了九牛二虎之力，還有好幾次擦肩而過，險些失之交臂。

那么問題又來了：如果隨機篩選天然藥物的成功率太低，有沒有比隨機篩選更好的方法呢？當(dāng)然是有的。這就是為什么我自己一直在思考，當(dāng)然也希望大家一起思考的問題：為什么青蒿里，會有這么一個結(jié)構(gòu)如此奇特的化合物？為什么別的茅草或其他植物里都沒有，唯獨青蒿？難道說它真的就是為抑殺瘧原蟲而生的嗎？……。這些問題非但沒有“標(biāo)準(zhǔn)答案”，就連想出一個能自圓其說的、可以證偽的假說都很難。比如奎寧，我們可以在網(wǎng)上查到一種說法：說是南美洲的猴子會去啃金雞納樹皮、樹葉和果實。得了瘧疾的猴子吃了金雞納樹皮之后，死亡率就會下降；而金雞納樹反過來又會因為猴子啃食它的果實，而擴大繁殖的范圍。一來一往，久而久之，高效抗瘧疾的奎寧就在不斷的演化中生成了。

雖然猴子確實會感染瘧疾，猴子也確實會啃食金雞納樹的果實，但是猴子在南美洲長期的演化過程中，不存在來自瘧原蟲的演化壓力。迄今為止的考古學(xué)研究還沒有發(fā)現(xiàn)，古老的瘧疾，在美洲大陸留下的痕跡，由此推斷，瘧原蟲很可能是歐洲人在大航海時期才帶過去的，所以猴子啃食金雞納樹皮這種說法就不能自圓其說了。如果屬實，我們還可以推斷，在沒有瘧原蟲的環(huán)境中演化出來的奎寧應(yīng)該是為了應(yīng)對別的演化壓力，是另有所用的。

那么青蒿素呢？歐亞大陸上，可是很早就有瘧疾了，青蒿素是因為抵抗瘧原蟲而演化出來的嗎？很有可能。如果青蒿的繁衍有賴于某幾種食草類的動物，它們以青蒿為食，同時也會把青蒿的種子廣為播撒；反過來，這幾種食草類動物又受到瘧疾的困擾，食用含有青蒿素的青蒿，就會有助于提高它們的生存率，這就形成了一個“共同進(jìn)化”的閉環(huán)。只要在某一個時間點上，某一個隨機的基因突變，改變了某一個原有的化合物，產(chǎn)生出哪怕是一丁點抗瘧疾的活性，永不停歇的“變異與生存”就會演化出近乎完美的抗瘧疾的青蒿素，好像講得通。而且，在中國南方，瘧疾高發(fā)的云貴地區(qū)，當(dāng)?shù)厣L的青蒿中青蒿素的含量就比較高；相反，中國北方生長的青蒿中，青蒿素的含量就比較低。這也是為啥一開始，屠呦呦研究小組篩選北方青蒿的結(jié)果很不穩(wěn)定，反反復(fù)復(fù)；稍后云南藥物研究所用南方青蒿的篩選結(jié)果就相當(dāng)穩(wěn)定。如此說來，好像青蒿素應(yīng)該跟瘧疾是直接相關(guān)的。當(dāng)然，這是一個非常小概率的事件，也就是為什么只有青蒿撞上了這個大運，而其他植物則沒有，至少到目前還沒有被發(fā)現(xiàn)。

當(dāng)然，這都還只是些能自圓其說的猜想，都有待于科學(xué)家們?nèi)パ芯?、去發(fā)現(xiàn)、去證偽。講到這里，細(xì)心的讀者也許會問：為啥在原本沒有瘧原蟲的美洲大陸上生長的青蒿，也含有少量的青蒿素呢？我給出了一種能自圓其說的可能性：一萬六千年前，當(dāng)人類祖先跨越冰封的白令海峽，踏上美洲大陸時，包括青蒿在內(nèi)的許多動植物，也隨之遷徙而來。這些古老的青蒿，當(dāng)時已經(jīng)含有青蒿素了，但由于全新的環(huán)境，青蒿素的含量在漫長的繁殖演化中逐漸降低，但并沒有完全消失。