科學(xué)家們首次成功改造了一種天然酶，使其能夠執(zhí)行MHAT反應(yīng)（金屬氫化物氫原子轉(zhuǎn)移反應(yīng)）。該反應(yīng)是藥物和精細(xì)化學(xué)品制造中的關(guān)鍵合成工具。這種混合方法提供了高選擇性、低廢物和更綠色的化學(xué)工藝。

化學(xué)家們長(zhǎng)期以來一直夢(mèng)想模仿大自然的精確性。如今，得益于一種被重新改造用途的酶，他們向前邁進(jìn)了一大步。

巴塞爾大學(xué)的研究人員成功地將一種強(qiáng)大的合成方法 —— 金屬氫化物氫原子轉(zhuǎn)移（MHAT） —— 與酶催化相結(jié)合，以前所未有的精度創(chuàng)造三維立體分子。

這項(xiàng)研究標(biāo)志著酶首次被證明可以催化此類反應(yīng)，為更綠色、更具選擇性的化學(xué)合成提供了一種新工具。

首次壯舉

催化劑對(duì)現(xiàn)代化學(xué)至關(guān)重要，它們能使反應(yīng)更快、更清潔、更可控。

酶作為大自然的催化劑，因其在溫和條件下以非凡的特異性引導(dǎo)反應(yīng)的能力而備受推崇。然而，它們的使用在很大程度上僅限于生物轉(zhuǎn)化。

另一方面，MHAT是一種合成技術(shù)，因其能將簡(jiǎn)單、平面的分子轉(zhuǎn)化為復(fù)雜的三維立體結(jié)構(gòu)而受到關(guān)注。這些反應(yīng)在藥物發(fā)現(xiàn)和精細(xì)化學(xué)品合成中尤其有用，因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)決定功能。

迄今為止，MHAT化學(xué)一直由生物領(lǐng)域之外的金屬基催化劑主導(dǎo)。這限制了其選擇性，特別是在生產(chǎn)單一手性形式的分子方面。

在藥物開發(fā)中，這是一個(gè)主要缺點(diǎn)：鏡像分子（稱為對(duì)映異構(gòu)體）可能具有截然不同的生物效應(yīng)。一種可能具有治療作用，而另一種可能無效甚至有毒。

為了解決這個(gè)問題，巴塞爾團(tuán)隊(duì)從大自然中尋求靈感和工具。在Thomas R. Ward教授的領(lǐng)導(dǎo)下，研究人員重新利用了一種血紅素蛋白（haemoprotein） —— 一類天然含有鐵中心的酶。

定制催化劑的藍(lán)圖

通過對(duì)酶的催化位點(diǎn)進(jìn)行精妙改造，他們使該酶能夠以顯著的立體選擇性進(jìn)行MHAT反應(yīng)。在測(cè)試反應(yīng)中，該酶生成所需對(duì)映異構(gòu)體的比例高達(dá)98:2，遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)的化學(xué)方法。

“在此之前，還沒有已知的酶能夠執(zhí)行這樣的MHAT反應(yīng)，”第一作者張翔博士（音譯）說，“這是生物催化領(lǐng)域一個(gè)全新的能力。”

這項(xiàng)研究是國(guó)家分子系統(tǒng)工程能力研究中心（National Center of Competence in Research “Molecular Systems Engineering”）的一部分，該中心專注于將生物組件整合到合成系統(tǒng)中。

這項(xiàng)工作為使用更可持續(xù)、可擴(kuò)展的方法生產(chǎn)藥物和其他高價(jià)值化學(xué)品打開了新的大門。

然而，這種新方法并非沒有挑戰(zhàn)。工程化的酶具有高度特異性，這意味著它僅在與有限范圍的起始原料反應(yīng)時(shí)表現(xiàn)良好。如果起始分子的結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著變化，可能需要重新設(shè)計(jì)酶，這需要時(shí)間和專業(yè)知識(shí)。此外，研究人員仍在尋找更環(huán)保的方法來生產(chǎn)反應(yīng)中使用的金屬氫化物催化劑。

盡管如此，將酶的精確性與合成化學(xué)的多功能性相結(jié)合的能力，代表了綠色化學(xué)強(qiáng)大而嶄新的一章。

通過打破生物學(xué)與化學(xué)之間的邊界，科學(xué)家們可能比以往任何時(shí)候都更接近于像自然界一樣精巧、高效且有目的地構(gòu)建復(fù)雜分子。

該研究成果已發(fā)表在《自然》雜志上。

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