導(dǎo)讀

近日，暨南大學(xué)吳濤/袁尚富團(tuán)隊(duì)利用金屬硫族團(tuán)簇催化劑的單電子轉(zhuǎn)移（SET）和多金屬氧酸鹽催化劑的氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）協(xié)同催化策略，實(shí)現(xiàn)了從低廉原料（元素硫、芐氯和醛）出發(fā)綠色合成芐基硫代酯。該催化體系融合了?；蜃杂苫推S基硫自由基參與的雙重偶聯(lián)途徑，可兼容廣泛的芐基氯和芳基/烷基醛衍生物，展現(xiàn)出原子和步驟經(jīng)濟(jì)性的合成優(yōu)勢。相關(guān)研究成果發(fā)表在Green Chemistry。

正文

芐基硫代酯是硫酯的一種特殊亞類，普遍存在于食品、化妝品和藥品中。它們作為多功能平臺(tái)分子，廣泛應(yīng)用于各種化學(xué)轉(zhuǎn)化，如酰基轉(zhuǎn)移、天然化學(xué)連接和偶聯(lián)反應(yīng)。其中，芐基硫代酯可以作為合成生物活性分子（如?；撬嵫苌铮┑闹匾虚g體，含芐基硫代酯砌塊的生化試劑在蛇毒抑制和蛋白酶比色測定中也顯示出應(yīng)用潛力（圖1A）。但芐基硫代酯的傳統(tǒng)合成方法，通常存在需要有毒硫源、高溫等惡劣條件、復(fù)雜操作或產(chǎn)量低等問題，面臨安全性和可持續(xù)性的挑戰(zhàn)（圖1B）。

受Wu等以醛、烯烴和S8為原料制備硫酯的工作啟發(fā)（JACS,2023, 145, 5846-5854），作者提出利用SET和HAT途徑分別用于芐基氯化物和醛的活化，實(shí)現(xiàn)從廉價(jià)易獲取的原料（醛、芐氯和硫粉）綠色合成芐基硫代酯的方案。具體來說，該方案利用十鎢酸四丁基銨（TBADT）通過HAT過程活化醛基底物中C(sp2)-H鍵形成?；杂苫饘倭蜃鍒F(tuán)簇T4-CdCu通過SET機(jī)制激活芐基氯化物生成芐基自由基，兩種自由基均可進(jìn)攻S8而發(fā)生后續(xù)自由基交叉偶聯(lián)過程，促進(jìn)芐基硫代酯的形成（設(shè)計(jì)示意圖如圖1C所示）。該溫和的光誘導(dǎo)三組分偶聯(lián)反應(yīng)具有多項(xiàng)優(yōu)點(diǎn)，包括底物范圍廣、過程簡單、產(chǎn)率高以及優(yōu)異的原子經(jīng)濟(jì)性和步驟經(jīng)濟(jì)性。機(jī)理研究表明，芐基自由基和?；杂苫鶇⑴c了惰性的S8分解過程。

圖1 (A)生物活性化合物中的芐基硫代酯砌塊。(B)芐基硫代酯的前期合成路徑。(C)本工作：利用單質(zhì)硫、芐氯和醛借助SET/HAT協(xié)同策略合成芐基硫代酯。

作者首先選用單質(zhì)硫作為硫源，與苯甲醛和氯化芐開展模型反應(yīng)，成功合成了芐基硫代酯產(chǎn)物（95%產(chǎn)率）。經(jīng)過系列條件優(yōu)化（圖2），最佳反應(yīng)條件確定為：在N?氛圍下，以T4-CdCu（0.3 mmol%）和TBADT（3 mmol%）為光催化劑，LiBr為分散劑，MeCN為溶劑，使用6 W、365 nm的LED燈照射4小時(shí)。

圖2條件優(yōu)化。

在最佳條件下，作者分別評(píng)估了芐氯和醛的底物普適性。該反應(yīng)顯示出廣泛的底物適用范圍，以中等至優(yōu)異的收率得到芐硫酯衍生物（圖3）。本方案對(duì)于具有吸電子、給電子或者敏感基團(tuán)等的芐氯（3a-3n）和含吡啶雜環(huán)鹵化物（3o-3q）以及多環(huán)芳烴，如萘（3r）都適用。類似的，對(duì)于在芳香環(huán)上具有不同給電子（4a-4d）和拉電子官能團(tuán)（4e-4h）的苯甲醛衍生物，仍以優(yōu)異收率（75-97%）制得相應(yīng)芐基硫酯。含各類雜環(huán)的醛基化合物（4i-4m）及脂肪醛（4n-4r）亦表現(xiàn)出較強(qiáng)適應(yīng)性，以中等至較高產(chǎn)率制得芐基硫代酯衍生物。為驗(yàn)證該方案實(shí)用性，作者將其應(yīng)用于天然產(chǎn)物的后期衍生化和生物活性分子的靶向合成，實(shí)現(xiàn)了系列天然產(chǎn)物醛（5a-5d）和藥物前體（5e-5g）高效轉(zhuǎn)化為相應(yīng)硫酯。此外，還拓展了H2S供體（5h）和蛇毒拮抗劑（5i）的合成。

圖3底物拓展。

為深入探究光催化芐基硫代酯的合成機(jī)理，開展了系列對(duì)照實(shí)驗(yàn)（圖4）。首先，在標(biāo)準(zhǔn)催化反應(yīng)條件下，加入電子捕獲試劑，2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌（DDQ）后，未觀察到目標(biāo)產(chǎn)物3a（圖4A）。同樣的，加入自由基湮滅劑2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO）后，成功檢測到對(duì)應(yīng)的TEMPO-芐基加合物，表明反應(yīng)途徑中存在芐基自由基中間體的參與（圖4B）。此外，標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，發(fā)現(xiàn)存在副產(chǎn)物二芐基二硫醚（6a）與目標(biāo)產(chǎn)物3a共存（圖4C），而利用6a代替氯化芐和硫粉（圖4D），同樣得到了目標(biāo)產(chǎn)物3a。這些結(jié)果驗(yàn)證了芐基自由基在反應(yīng)過程中被S8捕獲而轉(zhuǎn)變成芐基硫自由基，隨后與?；杂苫Y(jié)合生成最終產(chǎn)物。在對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，用苯乙烯取代氯化芐，檢驗(yàn)到酰基硫自由基與烯烴偶聯(lián)形成的硫酯產(chǎn)物7a（圖4E，產(chǎn)率75%），從而驗(yàn)證了?；杂苫M(jìn)攻S8的反應(yīng)機(jī)理（圖5）。

圖4機(jī)理驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。(A)電子捕獲實(shí)驗(yàn)。(B)自由基俘獲實(shí)驗(yàn)。(C)中間體捕獲實(shí)驗(yàn)。(D)中間體驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。(E)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。

圖5可能的反應(yīng)機(jī)理。

總結(jié)

本工作 開 發(fā) 了一種可持續(xù)的光催化方案， 以 單質(zhì)硫、醛和芐基氯化物作為經(jīng)濟(jì)環(huán)保 型 原料 ， 通過SET/HAT協(xié)同催化 機(jī)制 合成 了 芐基硫 代 酯 衍生物 。該策略 利用新穎的 雙 重 硫自由基的可選偶聯(lián)途徑展示 出 多 項(xiàng) 優(yōu)點(diǎn)，包括原子 、 步驟 和 氧化還原經(jīng)濟(jì) 性 ，廣泛的原料 范圍 以及復(fù)雜天然產(chǎn)物后期功能化 的 適用 性。本研究 為芐基硫 代 酯 的合成 提供了一種綠色的光催化方 案 ， 也 為有機(jī) 合成 和藥物 開發(fā) 中C-S鍵的構(gòu)建開辟新的途徑 。

作者簡介

吳濤：暨南大學(xué)教授、博導(dǎo)，國家級(jí)創(chuàng)新領(lǐng)軍人才，國家海外高層次青年人才，江蘇省“六大人才高峰”第十五批高層次人才，江蘇省杰出青年基金獲得者，蘇州市工業(yè)園區(qū)金雞湖“雙百人才計(jì)劃”入選者，江蘇省高層次創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)人才，江蘇省“創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)計(jì)劃”引進(jìn)團(tuán)隊(duì)核心成員。已在化學(xué)和材料領(lǐng)域國際期刊發(fā)表論文160余篇，其中以第一作者或第一通訊作者身份在Acc. Chem. Res.、Nat. Sci. Rev.、Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.等期刊發(fā)表論文共計(jì)100余篇；論文總引用超1萬次，H-index為60。主持國家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目、面上項(xiàng)目和江蘇省杰出青年基金項(xiàng)目等課題；擔(dān)任《中國化學(xué)快報(bào)》編委和中國復(fù)合材料學(xué)會(huì)礦物復(fù)合材料專業(yè)委員會(huì)委員；獲得廣東省科學(xué)技術(shù)一等獎(jiǎng)；連續(xù)入選美國斯坦福大學(xué)聯(lián)合愛思唯爾數(shù)據(jù)庫發(fā)布的“全球前2%頂尖科學(xué)家”榜單。研究主要聚焦金屬硫族納米團(tuán)簇的創(chuàng)制及其電/光催化性能研究，特別關(guān)注含惰性鍵有機(jī)分子和能源小分子的光催化轉(zhuǎn)化。

袁尚富：暨南大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師，主持/參與多項(xiàng)國家級(jí)科研項(xiàng)目，包括青年基金、聯(lián)合基金重點(diǎn)支持項(xiàng)目（聯(lián)合主持）、重大研究計(jì)劃集成項(xiàng)目（子課題）、重大研究計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目（第三位）；以第一作者或共同通訊作者在J. Am. Chem. Soc.（4篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（5篇）、Nat. Commun.（1篇）和Coord. Chem. Rev.（1篇）等國際學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表論文25篇，論文總數(shù)50篇，總引用3600余次。相關(guān)成果被JACS主編和Wiley期刊新聞稿（Press Release）專門評(píng)述和高度評(píng)價(jià)，入選2024 J. Mater. Chem. A新銳科學(xué)家?？?。研究興趣主要在于原子精確金屬納米團(tuán)簇的控制合成與光催化性能研究。

文獻(xiàn)詳情：

Single electron transfer/hydrogen atom transfer synergistic catalysis for green synthesis of benzyl thioesters

Hong-Tao Gao?a, Pei-Lin Ou?a, Hao Maa, Hao Zhanga, Lin-Mei Zhanga, Yi-Lei Xua, Yun-Zhou Guoa, De-Bo Haoa, Chao-Li Chena, Dong-Sheng Lib, Shang-Fu Yuan*a, and Tao Wu*a

Green Chemistry,2025

https://doi.org/10.1039/D5GC01733E

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