導(dǎo)讀

在有機(jī)合成中，利用雙功能試劑實現(xiàn)烯烴的芳基化雙官能團(tuán)化反應(yīng)一直是研究熱點。然而，傳統(tǒng)方法通常依賴過渡金屬催化或多步合成序列，存在反應(yīng)條件苛刻、底物適用范圍有限等問題。尤其是同時引入三氟甲基（CF?）和芳基——這兩種在藥物研發(fā)中極具價值的基團(tuán)——所面臨的挑戰(zhàn)更為嚴(yán)峻。針對這一難題，南京林業(yè)大學(xué)陳振課題組創(chuàng)新性地利用電子供體-受體（Electron Donor-Acceptor, EDA）復(fù)合物的光化學(xué)反應(yīng)，開發(fā)了一種無需金屬催化劑和添加劑的策略，實現(xiàn)了烯酰胺與三氟甲基雜芳基砜的三氟甲基化雜芳基化反應(yīng)。該體系在溫和的可見光照射條件下即可運行，無需額外光催化劑或添加劑，即可高效實現(xiàn)多種烯酰胺和砜的雙官能團(tuán)化，以中等至優(yōu)秀的產(chǎn)率獲得含CF?的雜芳基酰胺產(chǎn)物。

該研究成果已在線發(fā)表于《Organic Letters》。

正文

圖1.烯酰胺與三氟甲基雜芳基砜的三氟甲基化雜芳基化

研究人員以 N-乙烯基環(huán)己烷甲酰胺(1a)與三氟甲基苯并噻唑砜(2a)的模型反應(yīng)為基礎(chǔ)，對反應(yīng)條件進(jìn)行了系統(tǒng)優(yōu)化。結(jié)果表明，以 DMF 為溶劑，在室溫藍(lán)光照射下反應(yīng)效果最佳，能以 67% 的產(chǎn)率獲得目標(biāo)偶聯(lián)產(chǎn)物3a。篩選發(fā)現(xiàn)，其他極性非質(zhì)子溶劑（如 NMP、DMA 和 DMSO）雖能促進(jìn)反應(yīng)，但產(chǎn)率較低；而非極性或極性質(zhì)子溶劑則無法生成目標(biāo)產(chǎn)物。此外，反應(yīng)時間及底物當(dāng)量比的改變也會顯著影響產(chǎn)率。該反應(yīng)展現(xiàn)出優(yōu)異的底物普適性。多種結(jié)構(gòu)的烯酰胺均能順利參與反應(yīng)，包括：含不同環(huán)狀或非環(huán)狀烷基取代基的 N-乙烯基甲酰胺、N-烷基烯酰胺、芳香酸衍生的烯酰胺以及含多環(huán)芳烴或雜芳環(huán)基團(tuán)的底物，以 24%-88% 的產(chǎn)率獲得相應(yīng)產(chǎn)物。同時，三氟甲基雜芳基砜也表現(xiàn)出良好的適用性。多種苯并噻唑衍生物，無論取代基的電子性質(zhì)（吸電子或供電子）還是空間位阻大小如何，均能與底物順利反應(yīng)。

圖2.三氟甲基化芳基化的底物范圍

為深入探究反應(yīng)機(jī)理，作者開展了一系列機(jī)理研究實驗。（1）自由基捕獲實驗：在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)體系中加入自由基捕獲劑（如 TEMPO），反應(yīng)被完全抑制，并檢測到 CF?-TEMPO 加合物，表明反應(yīng)涉及自由基過程。（2）親核試劑捕獲實驗：加入親核性芐醇后，目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率顯著降低，并成功分離/檢測到芐醇捕獲產(chǎn)物。（3）氘代實驗：氘代實驗證實反應(yīng)主要通過苯并噻唑陰離子中間體進(jìn)行。（4）光開關(guān)實驗：間歇光照實驗（光開關(guān)實驗）明確顯示可見光照射對反應(yīng)至關(guān)重要，且該反應(yīng)屬于非鏈?zhǔn)阶杂苫鶜v程。（6）光譜學(xué)研究： UV-vis 吸收光譜測試結(jié)合 NMR 實驗表明，烯酰胺與三氟甲基雜芳基砜之間形成了電子供體-受體（EDA）復(fù)合物。

圖3.合成應(yīng)用和機(jī)理研究

基于上述實驗結(jié)果，作者提出了可能的反應(yīng)機(jī)理（如圖4所示）：（1）EDA復(fù)合物形成與激發(fā)：底物1（烯酰胺）與底物2（三氟甲基雜芳基砜）首先快速結(jié)合，形成電子供體-受體（EDA）復(fù)合物A。在可見光照射下，該復(fù)合物被激發(fā)至激發(fā)態(tài)A*。（2）單電子轉(zhuǎn)移（SET）與鍵斷裂：激發(fā)態(tài)A*發(fā)生光誘導(dǎo)單電子轉(zhuǎn)移（SET），生成自由基陰離子中間體Int-1和自由基陽離子中間體Int-2。隨后，Int-1發(fā)生 C-S 鍵斷裂，釋放出 SO?，得到苯并噻唑陰離子Int-3和三氟甲基自由基（?CF?）。（3）自由基加成： ?CF? 自由基加成到烯酰胺自由基陽離子Int-2的 C2 位點，形成 α-氨基烷基陽離子中間體Int-4。（4）離子對結(jié)合：最后，α-氨基烷基陽離子Int-4與苯并噻唑陰離子Int-3結(jié)合，生成目標(biāo)產(chǎn)物3。（5）副反應(yīng)路徑：值得注意的是，苯并噻唑陰離子Int-3也可能發(fā)生直接質(zhì)子化，生成副產(chǎn)物6。

圖4.推測的反應(yīng)機(jī)理

該研究開發(fā)了一種可見光誘導(dǎo)的EDA光化學(xué)無金屬對烯酰胺進(jìn)行三氟甲基化/雜芳基化的策略。該方法能夠在溫和、無催化劑和無添加劑的條件下同時在烯烴上引入CF?和雜芳基，為構(gòu)建含CF?的雜環(huán)提供了一種高效、可持續(xù)的方法。該反應(yīng)具有廣泛的底物范圍、良好的官能團(tuán)耐受性和可擴(kuò)展性。總之，該研究擴(kuò)展了芳基砜作為雙功能試劑的合成用途，并為構(gòu)建與藥物化學(xué)和材料科學(xué)相關(guān)的高功能化支架提供了有價值的策略。

導(dǎo)師簡介

陳振，南京林業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院教授，制藥工程系主任，博士生導(dǎo)師，入選江蘇省特聘教授和江蘇省雙創(chuàng)團(tuán)隊，現(xiàn)任南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院雙聘教授、American Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging期刊副主編。主要從事有機(jī)氟化學(xué)與（PET）藥物研發(fā)等領(lǐng)域研究，主持開發(fā)的2個小分子核素診斷藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床研究。以第一、通訊作者在

Chem. Rev.

Chem. Soc. Rev.

Coord. Chem. Rev.

Angew. Chem. Int. Ed.

ACS Catal.

Acta Pharm. Sin. B

Chin. Chem. Lett.

J. Med. Chem.

Eur. J. Med. Chem

文獻(xiàn)詳情：

Additive-Free EDA Photochemical Arylative Trifluoromethylation of Enamides with Trifluoromethyl Benzothiazole Sulfones

Rui Lv, Lujun Lou, Tianshuai Zhu, Jing-Jing Zhang, Guang-Wei Wu*, Meng-Yang Hu*, Lijun Tang, Zhen Chen*

Org. Lett.

https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5c02330

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