引言：技術(shù)平臺直接決定了藥物的結(jié)構(gòu)、安全性、有效性、可開發(fā)性，以及后續(xù)開發(fā)的“可復(fù)制性”。

說白了，技術(shù)平臺就是一只會下蛋的雞！而各種管線是這只“平臺”雞下的蛋。

對TCE來說，雖然最近被炒的風(fēng)聲水起，但是真正的上市產(chǎn)品就那么幾款?；厮萜脚_技術(shù)，這包括了安進的BiTE ? 、Genmab的Duobody ? 、羅氏的Crossbody ? 以及再生元的VELOI-Bi ? 。

Part 01

TCE風(fēng)頭正勁

什么是TCE？TCE為何風(fēng)頭正勁？

TCE是一類具有雙特異性、能夠同時識別腫瘤細胞與T細胞的抗體藥物——比普通“單靶”抗體更牛掰，能同時“拽住”T細胞直接靶向并殺死腫瘤細胞。

這種機制近年來在血液瘤和實體瘤治療中展現(xiàn)出顯著的突破治療優(yōu)勢。

關(guān)于TCE技術(shù)，胖貓在很早之前（TCE還沒火之前）就做了系統(tǒng)的研究，所有的知識點都在：

（這個合集都是大大的干貨！）

隨著多款TCE獲批上市以及多項重磅BD交易出現(xiàn)，已成為全球生物醫(yī)藥創(chuàng)新的熱門賽道。

但TCE真正普及，以及大范圍的、多適應(yīng)癥、眾多靶點的上市，離不開頭部藥企對雙抗分子結(jié)構(gòu)工程化設(shè)計的技術(shù)突破。

所有的一切，都得是“科技與狠活”！

Part 02

從理念到產(chǎn)品——三大技術(shù)平臺

1、 Genmab's 的DuoBody平臺

Puobody ?技術(shù)可以生成穩(wěn)定的雙特異性人IgG1抗體。分別在兩個不同F(xiàn)ab的IgG1的CH3結(jié)構(gòu)中，進行單個氨基酸的匹配突變（409位賴氨酸→精氨酸，K409R；405亮氨酸→苯丙氨酸，F(xiàn)405I；）

分別在不同的表達系統(tǒng)中表達這兩種母本IgG1抗體，隨后把這些母本IgG1抗體在適宜的條件下進行混合，然后進行性異源的抗體臂雜交。

最終， 通過分離純化，得到 雜交重組的IgG1抗體。

通過該平臺，利用體外蛋白工程“半分體”交換技術(shù)，把不同IgG1抗體拆開重組，獲得功能完全、結(jié)構(gòu)合理、配對準確的雙特異性分子。

Duobody可以靈活實現(xiàn)不同抗體Fab的組合，通俗理解比喻就是：像拆開兩把不同鑰匙，把一半和另一半重新合成一個“新鑰匙”，兩頭都能開不同的門，而且特別結(jié)實精致。

2. Roche的CrossMab平臺

羅氏CrossMab技術(shù)比較“吊炸天”，以簡潔有效的方式實現(xiàn)高純度、高穩(wěn)定性的雙抗生產(chǎn)，體現(xiàn)了工程抗體的極致實用主義。

普通抗體由兩條“重鏈”和兩條“輕鏈”拼成的Y字形結(jié)構(gòu)，每個“手臂”都能抓住對應(yīng)的抗原分子。

原始的雙抗邏輯是把兩種不同F(xiàn)ab暴力組裝，拼出一邊抓A、一邊抓B的“雙功能”抗體。

但這樣就會混合出很多種組合，目標(biāo)雙抗就無法純化了。

為減少錯誤拼裝，科學(xué)家發(fā)明了“鑰匙-鎖孔”（Knob-Into-Hole）技術(shù)，把重鏈設(shè)計成只有特定配對才能拼上，大大降低了雜合產(chǎn)物的種類，使目標(biāo)抗體更易提純。

然而，輕鏈和重鏈之間仍可能錯配。

羅氏的CrossMab技術(shù)針對這個問題，進一步在輕鏈和部分重鏈區(qū)域做“專屬拼接口”，只允許正確配對，最終產(chǎn)物純度極高、結(jié)構(gòu)接近天然IgG，穩(wěn)定性好、半衰期長。

體現(xiàn)了“哪里有錯配就解決哪里”的實用主義，沒有復(fù)雜花哨的設(shè)計，專注于高效解決實際問題。

通俗理解比喻：像把兩個鑰匙頭和鑰匙柄做了“天衣無縫的互換砌合”，既能靈活組合，又兼顧強度和穩(wěn)定性，很懷疑這幫科學(xué)家是不是學(xué)習(xí)到了中國老祖宗的“榫卯”結(jié)構(gòu)的精髓。

3、 Amgen's BiTE（Bispecific T cell Engager）

Amgen的BiTE平臺通過分子工程方法，將兩種不同的scFv連接為一條鏈式分子，實現(xiàn)雙特異性。

一個scFv特異性識別T細胞表面CD3分子，另一個scFv特異性識別腫瘤細胞相關(guān)抗原（如CD19、BCMA等）。

BiTE分子的本質(zhì)是一種無Fc段的小分子抗體，能夠在體內(nèi)“拉橋”T細胞與腫瘤細胞，觸發(fā)T細胞靶向殺傷作用。

這玩意兒，看上去簡單，實際上并不好搞！

好處是，胖貓之前也做了一些BiTE平臺的功課，歡迎大家點擊：

通過BiTE技術(shù)平臺構(gòu)建的貝林妥歐單抗是最早商業(yè)化的一代TCE，是首個獲批上市的BiTE藥物，驗證了該平臺的可行性和競爭力。

后續(xù)Amgen還在基于其BiTE技術(shù)平臺，對Fc端進行改造， 增加Fc結(jié)構(gòu)可延長分子在體內(nèi)的停留時間，減緩其被清除 Fc區(qū)的高半衰期（HLE）BiTE 平臺 。

適應(yīng)癥也是不斷向血液瘤領(lǐng)域縱向拓展，向?qū)嶓w瘤領(lǐng)域橫向延伸。 塔拉妥單抗（DLL3& CD3）也是首個上市的針對實體瘤的TCE產(chǎn)品。

Part 03

展望

這些海外巨頭的雙抗TCE平臺還在不斷進化，放眼全球，上千條管線！

當(dāng)然還有很多其他Biotech 公司的技術(shù)積累，開發(fā)出了融合優(yōu)點的新一代TCE、長效型、低毒性乃至多靶點“三抗”，我們也會在后續(xù)做更多研究與大家分享，歡迎大家點關(guān)注不迷路。

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