近日，黑龍江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院杜春梅教授團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)通報(bào)》發(fā)表題為“調(diào)控鏈霉菌抗生素合成的AfsR-AfsS雙組分系統(tǒng)”的評述文章, 系統(tǒng)梳理了AfsR-AfsS雙組分系統(tǒng)在不同鏈霉菌中調(diào)控抗生素合成的多種模式和分子機(jī)制。文章從AfsR-AfsS雙組分系統(tǒng)構(gòu)成與作用機(jī)制、上游信號通路、與其他系統(tǒng)的交叉、種間調(diào)控差異與工業(yè)應(yīng)用四個(gè)方面綜述了AfsR-AfsS雙組分系統(tǒng)的研究進(jìn)展，為靶向提高抗生素產(chǎn)量和開發(fā)新型抗生素，以及深度解析AfsR-AfsS與相關(guān)信號系統(tǒng)協(xié)同應(yīng)對環(huán)境變化的動態(tài)響應(yīng)機(jī)制提供理論依據(jù)。

鏈霉菌是自然界中最重要的抗生素生產(chǎn)者，深入理解抗生素合成的調(diào)控機(jī)制對提升抗生素產(chǎn)量和新藥研發(fā)至關(guān)重要。AfsR是所有鏈霉菌物種中保守存在的鏈霉菌抗生素調(diào)節(jié)蛋白，AfsS 是一種小型調(diào)控蛋白（約63個(gè)氨基酸），作為 AfsR 的輔助激活因子，通過增強(qiáng) AfsR 的磷酸化水平放大其調(diào)控信號，從而全局性促進(jìn)抗生素（如鏈霉素、放線菌素等）的合成與分泌，是抗生素高產(chǎn)育種中的重要改造靶點(diǎn)。AfsR-AfsS雙組分系統(tǒng)（Two-component system, TCS）是抗生素合成過程中的關(guān)鍵調(diào)控樞紐，它接收上游信號后激活或阻遏下游靶基因的表達(dá)，并且其調(diào)控模式具有一定的物種多樣性。AfsR-AfsS TCS由兩個(gè)核心蛋白組成：即SARP家族的AfsR和小型σ樣蛋白AfsS組成。AfsR-AfsS TCS 通過感知環(huán)境信號，如營養(yǎng)變化、磷酸鹽濃度、S-腺苷甲硫氨酸（S-Adenosylmethionine, SAM）等，調(diào)節(jié)抗生素合成、形態(tài)分化和細(xì)胞生長。

AfsR-AfsS雙組分系統(tǒng)的構(gòu)成與作用機(jī)制

AfsR在所有鏈霉菌中高度保守，由三個(gè)主要結(jié)構(gòu)域組成：N端的SARP結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)DNA識別與轉(zhuǎn)錄激活，中間的NOD-HETHS結(jié)構(gòu)域參與ATP結(jié)合與寡聚化，C端的TPR結(jié)構(gòu)域則介導(dǎo)磷酸化信號的接收與傳遞。NOD和TPR結(jié)構(gòu)域?qū)ARP結(jié)構(gòu)域的DNA結(jié)合功能具有抑制作用，而ATP可解除這種抑制，激活A(yù)fsR的轉(zhuǎn)錄功能。這種結(jié)構(gòu)上的精細(xì)調(diào)控，使AfsR能夠在響應(yīng)環(huán)境條件變化時(shí)具有高度靈敏性。AfsS缺乏DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，且具有物種特異性。不同鏈霉菌中AfsS的序列、長度和重復(fù)結(jié)構(gòu)差異顯著，可能是AfsR-AfsS TCS在不同物種中的調(diào)控功能存在多種模式和不同效力的原因之一。AfsR 可直接識別并占領(lǐng) afsS 啟動子的 afs-box，招募 RNA 聚合酶啟動轉(zhuǎn)錄；隨后 AfsS 再與 AfsR 發(fā)生蛋白-蛋白相互作用，顯著提高 AfsR 對靶啟動子的親和力，形成 DNA-AfsR-AfsS 三元復(fù)合體，協(xié)同激活或抑制下游抗生素合成基因的表達(dá)。

圖1. AfsR的結(jié)構(gòu)域構(gòu)成和結(jié)構(gòu)域之間的調(diào)控關(guān)系

上游信號通路

AfsR-AfsS雙組分系統(tǒng)上游的絲氨酸/蘇氨酸激酶 AfsK 感知胞外信號（如SAM）后自磷酸化，解除抑制蛋白 KbpA 的束縛，進(jìn)而磷酸化 AfsR，增強(qiáng) AfsR 的轉(zhuǎn)錄激活能力，從而將營養(yǎng)或環(huán)境脅迫信息通過 AfsK-AfsR-AfsS 級聯(lián)迅速傳遞到次級代謝網(wǎng)絡(luò)，實(shí)現(xiàn)對抗生素合成時(shí)序與產(chǎn)量的精準(zhǔn)控制。

AfsR-AfsS系統(tǒng)與其他系統(tǒng)的交叉

AfsR-AfsS 并非獨(dú)立運(yùn)行，它與調(diào)控磷代謝的 PhoR-PhoP雙組分系統(tǒng)存在交叉：PhoP 與 AfsR 競爭性結(jié)合 afsS 啟動子，整合磷饑餓信號；AfsR 則反向抑制 phoRP 等磷代謝基因。此外，形態(tài)發(fā)育關(guān)鍵因BldD直接激活 afsR/afsS 的表達(dá)，而 AfsR 又抑制多個(gè)氣生菌絲發(fā)育基因，從而在次級代謝與發(fā)育分化之間建立動態(tài)平衡。

圖2. AfsR-AfsS雙組分系統(tǒng)響應(yīng)環(huán)境變化調(diào)控抗生素合成

種間調(diào)控差異與工業(yè)應(yīng)用

不同鏈霉菌中 AfsR-AfsS 的調(diào)控結(jié)局差異顯著：在天藍(lán)色鏈霉菌中激活放線紫紅素/十一烷基靈菌紅素合成，在除蟲鏈霉菌中卻抑制阿維菌素產(chǎn)生，在始旋鏈霉菌中對普納霉素 PI/PII 組分表現(xiàn)出相反的調(diào)控方向。這種“種間差異”為工業(yè)菌株的理性改造提供了多樣化策略——通過敲除或過表達(dá) afsR/afsS、優(yōu)化上游信號（如添加外源 SAM）等手段，可顯著提升目標(biāo)抗生素產(chǎn)量，并為新型天然產(chǎn)物的挖掘奠定理論與技術(shù)基礎(chǔ)。

圖3. AfsR-AfsS調(diào)節(jié)特定抗生素生物合成的機(jī)制

問題與展望

盡管近年來在AfsR-AfsS系統(tǒng)的研究中取得了諸多突破，但仍有許多科學(xué)問題尚待解答。例如，AfsR的靶基因集群數(shù)量有多少？AfsS的重復(fù)序列在蛋白互作中的具體功能是什么？AfsS是否可能具有DNA結(jié)合能力？這些問題將成為未來研究的重點(diǎn)方向。隨著生物信息學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)和人工智能等新興技術(shù)的快速發(fā)展，AfsR-AfsS系統(tǒng)的研究也迎來了新的機(jī)遇。通過高通量測序和基因組挖掘技術(shù)，科研人員可以更全面地識別不同鏈霉菌中的AfsR靶基因和潛在調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；借助冷凍電鏡和X射線晶體學(xué)手段，AfsR與DNA、RNA聚合酶及AfsS的復(fù)合物結(jié)構(gòu)得以解析，為揭示其分子機(jī)制提供了直觀證據(jù)。此外，基于機(jī)器學(xué)習(xí)的預(yù)測模型也開始被用于識別潛在的AfsR結(jié)合位點(diǎn)和調(diào)控元件，大大提高了研究效率。更重要的是，合成生物學(xué)的興起為AfsR-AfsS系統(tǒng)的工程化應(yīng)用提供了平臺。研究人員可以在異源宿主中重構(gòu)AfsR-AfsS調(diào)控模塊，實(shí)現(xiàn)對目標(biāo)抗生素合成途徑的精準(zhǔn)控制。因此，深入研究AfsR-AfsS系統(tǒng)，不僅有助于推動鏈霉菌的基礎(chǔ)研究和產(chǎn)業(yè)應(yīng)用，也為整個(gè)微生物天然產(chǎn)物研究領(lǐng)域提供了理論支持和技術(shù)范式。

文章第一作者為研究生薛梓鑫。通訊作者為黑龍江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院杜春梅教授。文章獲得了國家自然科學(xué)基金(32172468)的資助。

文章信息

薛梓鑫，杜春梅。調(diào)控鏈霉菌抗生素合成的AfsR-AfsS雙組分系統(tǒng). 科學(xué)通報(bào), 2025

https://www.sciengine.com/doi/10.1360/CSB-2025-0499.

轉(zhuǎn)載、投稿請留言

| 關(guān)注科學(xué)通報(bào) | 了解科學(xué)前沿