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糖尿病患者常伴有糖脂代謝紊亂。據(jù)調查，我國2型糖尿?。═2DM）患者中超重比例為41%，肥胖比例為24.3%，而腹型肥胖患者高達45.4%[1]。此外，T2DM患者中有高達59.36%合并有非酒精性脂肪肝（NAFLD），血糖控制不佳、肥胖和女性患者面臨更高風險[2]。一方面，T2DM會加速NAFLD的病情進展，使其逐漸發(fā)展成為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纖維化、肝細胞癌等；另一方面，NAFLD也會給T2DM的管理帶來不利，加重胰島素抵抗，加重糖脂代謝紊亂，使心血管疾病的發(fā)生風險增加[3]，從而給糖尿病的綜合管理帶來挑戰(zhàn)。

聚乙二醇洛塞那肽（以下簡稱洛塞那肽）是我國自主研發(fā)的首個GLP-1RA周制劑，近年來的一些臨床研究證實了其能夠帶來降糖、降脂、減重、保護肝臟及心血管等多種獲益，有助改善T2DM患者的代謝紊亂。本文將對相關研究證據(jù)進行回顧和總結。

針對肥胖T2DM患者的臨床研究證實洛塞那肽能夠顯著降脂并減重

一項開放隨機對照試驗納入156例超重/肥胖的T2DM患者（BMI≥25kg/m2），隨機2：1分為洛塞那肽（0.3mg）組和二甲雙胍（1500mg）組，評估對患者體重的短期影響。治療16周后發(fā)現(xiàn)，洛塞那肽組體重下降7.52kg，減重效果是二甲雙胍（下降2.96kg）的2.5倍，且使61.5%的患者實現(xiàn)了≥5%的臨床意義減重（P＜0.001）（圖1）[4]。

圖1.治療16周期間兩組的體重變化[4]

該研究還發(fā)現(xiàn)，相比二甲雙胍，洛塞那肽能夠顯著改善總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）脂代謝指標（P＜0.001），并減少內臟脂肪面積（VFA）（-26.02cm2 vs -12.39cm2，P＜0.001）[4]。

另一項隨機研究納入40例合并肥胖的T2DM患者（BMI≥28kg/m2），比較二甲雙胍（1500~2000mg/日）聯(lián)合洛塞那肽（起始劑量0.1mg，每周1次）（研究組）相比二甲雙胍單藥（1500~2000mg/日）（對照組）對血脂、血糖及體重的影響[5]。

結果發(fā)現(xiàn)，研究組患者的體重和BMI自治療1個月后不斷降低，治療7個月以上的體重和BMI下降最明顯：從治療1個月時的平均76.25kg下降至平均58.13kg，BMI從平均28.19kg/m2下降至21.46kg/m2（P＜0.05），而對照組無明顯變化（P＞0.05）[5]。治療后，研究組TG和LDL-C水平顯著低于對照組（P＜0.05），而高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平則顯著高于對照組（P＜0.05）（表1）[5]。

表1.兩組治療前后脂質水平的比較（n, x±s）[5]

臨床和基礎研究證實洛塞那肽有助改善脂肪肝并保護肝臟

一項研究納入90例肥胖T2DM患者，隨機2：1分為洛塞那肽組（0.2mg，每周1次）和二甲雙胍組（0.5g，每日3次），旨在探討洛塞那肽對此類患者體重、腰圍和內臟脂肪面積（VFA）的影響。結果顯示，治療8周后，相比二甲雙胍，洛塞那肽組體重、腰圍、BMI、VFA的降幅均更為明顯（P均＜0.05）。其中，洛塞那肽組體重下降了5kg，二甲雙胍組僅下降0.6kg；洛塞那肽組VFA減少20.5cm2，而二甲雙胍組僅減少3cm2[6]。

此外，洛塞那肽組脂代謝指標（TC、TG、LDL-C）和肝功能指標（ALT、AST）降幅也較二甲雙胍組更明顯（P＜0.05），提示洛塞那肽有效減脂的同時，還具有一定的肝保護作用（表2）[6]。

表2.兩組治療前后血脂、肝功能比較[6]

一項動物模型實驗也證實了洛塞那肽的肝臟保護作用。該研究發(fā)現(xiàn)洛塞那肽能夠通過降低肝臟TG、TC水平及減少脂滴沉積而改善脂肪肝，其能夠通過上調Sirt1/AMPK信號通路、下調FAT/CD36而促進脂肪酸氧化，抑制脂質合成（圖2）[7]。

圖2.聚乙二醇洛塞那肽對Sirt1-AMPK信號通路的影響[7]

最新機制研究首次闡明洛塞那肽通過調控SRA/CNBP/ROCK2軸改善胰島素抵抗和脂質代謝紊亂[8]

《糖尿病研究雜志》（Journal of Diabetes Investigation）的一項研究采用T2DM大鼠模型，將其分為對照組、模型組、低劑量和高劑量洛塞那肽組。結果發(fā)現(xiàn)：

洛塞那肽顯著改善胰島素抵抗

高劑量洛塞那肽顯著降低T2DM大鼠的空腹血糖（FBG）、口服糖耐量試驗（OGTT）曲線下面積（AUC）及空腹胰島素水平（FINS），并降低HOMA-IR指數(shù)，同時提升HOMA-IS指數(shù)。低劑量組則對上述指標的改善作用較弱，提示療效呈劑量依賴性。

洛塞那肽糾正脂質代謝紊亂

組織病理顯示，高劑量洛塞那肽顯著減輕T2DM大鼠的肝臟脂肪變性，降低肝組織中脂肪酶I（LIPI）蛋白表達。高劑量洛塞那肽還可顯著降低T2DM大鼠血清和肝臟中的TG、TC，降低血清瘦素（Leptin）水平，并升高脂聯(lián)素水平。

洛塞那肽抑制炎癥與氧化應激

洛塞那肽以劑量依賴性方式下調T2DM大鼠肝臟活性氧（ROS）水平，下調促炎因子（TNF-α、IL-1β、IL-6），上調抗炎因子IL-10水平。

洛塞那肽通過調控SRA/CNBP/ROCK2軸改善T2DM

洛塞那肽顯著下調T2DM大鼠肝臟中SRA的表達，且SRA過表達可逆轉洛塞那肽的保護作用。SRA與CNBP共同增強ROCK2 mRNA穩(wěn)定性，促進RhoA/ROCK2信號通路激活。而高劑量洛塞那肽可抑制該通路，降低ROCK2蛋白表達及活性，從而改善胰島素抵抗和脂代謝紊亂（圖3）。

圖3.高劑量洛塞那肽抑制SRA過表達引起的RhoA/ROCK2信號通路激活

本研究首次闡明洛塞那肽通過調控SRA/CNBP/ROCK2軸改善T2DM的分子機制。SRA與RhoA/ROCK2通路的關聯(lián)機制不僅限于糖尿病，還可能為NAFLD、肥胖等代謝性疾病的治療研究提供新思路。

大型真實世界研究證實洛塞那肽顯著降低心血管事件風險[9]

已知血脂水平與心血管疾病風險之間存在明確、直接且強烈的因果關系，因此血脂的良好管理有助于降低心血管疾病風險。MedComm發(fā)表的一項大型多中心雙向隊列研究（FLYING研究），為洛塞那肽的心血管獲益提供了確鑿的真實世界證據(jù)。

該研究對12341例具有心血管疾病或心血管危險因素的T2DM患者進行了回顧性篩查，比較了接受洛塞那肽（治療組）和接受非腸促胰島素類降糖藥治療（對照組）的患者，在長期隨訪4年后的心血管不良事件發(fā)生率（圖4）。

圖4.FLYING研究簡介

結果發(fā)現(xiàn)，洛塞那肽組患者相比對照組的主要心血管不良事件風險下降32%，且首次非致死性心肌梗死、非致死性卒中及心血管死亡的發(fā)生率均明顯更低，風險分別下降34%、37%和44%（圖5）。

圖5.三終點主要不良心血管事件（3P-MACE）的累積發(fā)生率

結語

現(xiàn)有的臨床及基礎研究證據(jù)表明，洛塞那肽具有超越傳統(tǒng)降糖藥物的降脂、減重、肝保護、心血管保護等綜合代謝改善優(yōu)勢。對于合并超重/肥胖的T2DM患者，洛塞那肽能夠有效減少內臟脂肪、縮小腰圍并改善體重，還能夠優(yōu)化血脂水平以降低血脂紊亂帶來的潛在代謝及心血管疾病風險。洛塞那肽還能夠通過降低肝臟TG、TC水平及減少脂滴沉積而改善脂肪肝，且可通過改善ALT/AST指標而保護肝臟。最新研究還揭示其通過阻斷SRA/CNBP/ROCK2軸，從源頭改善胰島素抵抗和代謝紊亂。大型真實世界研究證實了洛塞那肽長期治療具有心血管保護作用，可顯著降低心血管不良事件風險?？傊?，洛塞那肽具有除降糖以外的額外代謝獲益，有助于糖尿病患者的綜合管理。

專家簡介

姜強

• 濟南市中心醫(yī)院東院區(qū)內分泌與代謝病科 主任醫(yī)師
  

• 山東省健康管理協(xié)會泛血管疾?。ǚ逝峙c代謝病管理）專業(yè)委員會 副主任委員
  

• 山東免疫學會干細胞與免疫專委會副主任委員
  

• 濟南醫(yī)學會內分泌專業(yè)委員會副主任委員
  

• 山東預防醫(yī)學會糖尿病防治分會常務委員
  

• 山東省醫(yī)學會糖尿病足與慢性創(chuàng)面多學科聯(lián)合委員會委員
  

• 山東省老年醫(yī)學會內分泌分會委員
  

• 山東省干細胞學會創(chuàng)傷修復與組織再生專業(yè)委員會委員

• 長期從事臨床內科工作，擅長糖尿病、甲狀腺機能異常、痛風、腎上腺相關疾病、骨質疏松、性發(fā)育異常、更年期綜合征等內分泌代謝疾病的診治，研究方向：糖調節(jié)異常的篩查及早期干預，糖尿病并發(fā)癥的防治，難治性高血壓，難治性甲亢的治療

參考文獻：

[1].中華醫(yī)學會內分泌學分會. 中國2型糖尿病合并肥胖綜合管理專家共識[J]. 中華內分泌代謝雜志,2016,32(8):623-627.
[2].Han X, Zhang X, Liu Z, Fan H, Guo C, Wang H, Gu Y, Zhang T. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and liver cirrhosis in Chinese adults with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes. 2024 May;16(5):e13564.
[3].中華醫(yī)學會內分泌學分會,中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中國成人2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病管理專家共識[J]. 中華內分泌代謝雜志,2021,37(7):589-598.
[4].Cai H, Chen Q, Duan Y, Zhao Y, Zhang X. Short-term effect of polyethylene glycol loxenatide on weight loss in overweight or obese patients with type 2 diabetes: An open-label, parallel-arm, randomized, metformin-controlled trial. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Jan 26;14:1106868.
[5].Li XY, Li CP, Zhang CY, Zhang S, Chen JX, Zhu D, Chen FW, Wu ZZ, Hou DC, Zheng CY, Hou KJ. Effect of polyethylene Glycol Loxenatide (long-acting GLP-1RA) on lipid, glucose levels and weight in type 2 diabetes mellitus patients with obesity. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2022 Nov;26(21):7996-8003.
[6].王燕,張秀娟. 聚乙二醇洛塞那肽對肥胖2型糖尿病患者體質量、腰圍和內臟脂肪面積的影響[J]. 山東醫(yī)藥,2022,62(25):35-38.
[7].Zhang Y, Li Y, Zhao J, Wang C, Deng B, Zhang Q, Shi C. Protective Effects and Mechanisms of Polyethylene Glycol Loxenatide Against Hyperglycemia and Liver Injury in db/db diabetic Mice. Front Pharmacol. 2021 Dec 6;12:781856.
[8].Chen Z, Zhou Z, Wang L, Zhang Y, Huang C, Wang C, Huang Y, Wang S, Yan D, Feng K. Polyethylene glycol loxenatide modulates lipid metabolism and insulin resistance through lncRNA steroid receptor RNA activator/cellular nucleic acid binding protein/Rho-associated coiled-coil kinase 2 axis in type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Investig. 2025 Apr;16(4):715-727.
[9].Li J, Tian Y, Li L, Zhao Y, Yang S, Xu W, Zhu D, Ye J, Chen J, Liu W, Xue H, Wu W, Deng F, Duan Y, Hu Z, Xie B, Chen ZS, Hou K. Once-weekly glucagon-like peptide receptor agonist polyethylene glycol loxenatide protects against major adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes: a multicenter ambispective cohort study (FLYING trial). MedComm (2020). 2025 Feb 13;6(2):e70094.

“此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學信息，不代表平臺立場”