結(jié)直腸癌（ CRC）是全球最常見的惡性腫瘤之一，其中KRAS突變是重要的驅(qū)動因素。研究發(fā)現(xiàn)，KRAS不同突變亞型臨床特征差異顯著，特別是G13D突變雖保留部分藥物敏感性，卻與更差預后相關(guān)。而HER2過表達在CRC中可能通過獨特機制影響腫瘤進展，但其在KRASG13D亞型中的具體作用機制尚不明確。

2025年5月，Molecular Cancer期刊發(fā)表題為Targeting the HER2-ELF3-KRAS axis: a novel therapeutic strategy for KRASG13D colorectal cancer的研究論文，本研究從臨床難題切入，創(chuàng)新性揭示KRASG13D特異的HER2-ELF3-KRAS軸調(diào)控機制，提出YK1靶向干預策略，形成機制研究-轉(zhuǎn)化應用的完整閉環(huán)，為靶向治療提供了新思路。

作者通過深入分析GSE39582數(shù)據(jù)庫的臨床數(shù)據(jù)，首次揭示了HER2在KRASG13D突變型結(jié)直腸癌中的特殊臨床價值。數(shù)據(jù)分析顯示，KRASG13D突變患者的總體生存率顯著低于KRAS野生型或其他KRAS突變患者。為了進一步驗證HER2表達水平對預后的影響，作者將患者按HER2表達水平分層后進行生存分析，發(fā)現(xiàn)HER2高表達的KRASG13D患者預后最差，而這一相關(guān)性在其他KRAS突變亞型中并不顯著。此外，作者通過體外實驗檢測了不同KRAS突變型CRC細胞系對西妥昔單抗（CTX）的敏感性，發(fā)現(xiàn)HER2高表達的KRASG13D細胞對CTX表現(xiàn)出更強的耐藥性。這些結(jié)果表明HER2是KRASG13D CRC患者預后不良和治療耐藥的關(guān)鍵因素。

從突變到表型（表達有差異，差異影響表型）

基于上述發(fā)現(xiàn)，作者進一步探究HER2調(diào)控KRASG13D的分子機制。通過生物信息學分析發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子ELF3是HER2和KRAS的共同調(diào)控因子。實驗驗證表明，ELF3可直接結(jié)合KRAS啟動子并激活其轉(zhuǎn)錄，而HER2敲低導致ELF3和KRAS表達同時下調(diào)。此外，HER2過表達上調(diào)ELF3和KRAS，但這一效應在ELF3敲低后消失，表明HER2通過ELF3調(diào)控KRAS表達。RNA測序分析進一步證實，HER2-ELF3-KRAS軸在KRASG13D CRC中特異性激活，驅(qū)動EMT和腫瘤侵襲性。這些結(jié)果表明，HER2通過激活EMT過程增強KRASG13D CRC的侵襲性。

干實驗+濕實驗，搞定機制

本研究揭示了 HER2在KRASG13D突變結(jié)直腸癌中的關(guān)鍵作用，發(fā)現(xiàn)其通過轉(zhuǎn)錄因子ELF3特異性激活KRAS表達，形成獨特的HER2-ELF3-KRAS調(diào)控軸。 實驗證實該軸驅(qū)動腫瘤侵襲性和西妥昔單抗耐藥，而小分子抑制劑YK1通過阻斷ELF3-MED23相互作用可有效抑制該通路，顯著增強KRASG13D腫瘤對治療的敏感性，為精準靶向治療提供了新策略。

芒果之見：單純從點突變到預后表型，這個發(fā)現(xiàn)就是很好的切入點。這篇文章的可貴之處在于，結(jié)合公共數(shù)據(jù)和自測數(shù)據(jù)，展開干濕結(jié)合，機制實驗做得也很充分。對于這種引藥入疾的靶點類文章，做到這種程度，其實已經(jīng)很棒了！