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　　撰文 | 宋文法

　　癡呆癥，是一種慢性、進行性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是導致全球死亡的第七大原因。世衛(wèi)組織數(shù)據(jù)顯示，全球約有5700萬癡呆癥病例，每年新增約1000萬例，相當于每3秒就有1人患病。

　　衰老，是一個復雜的生物學過程，發(fā)生在生命的整個階段，是多種慢性疾病的關(guān)鍵因素之一。衰老也是阿爾茨海默?。ˋD）的最大風險因素，但其具體機制尚不明確。

　　GTP（三磷酸鳥苷），神經(jīng)元生物能量，是細胞內(nèi)能量代謝和信號轉(zhuǎn)導的關(guān)鍵分子之一，結(jié)構(gòu)與ATP類似。在神經(jīng)元中，GTP對維持突觸可塑性、囊泡運輸和自噬至關(guān)重要。

　　近日，加州大學歐文分校研究團隊在"GeroScience"期刊上發(fā)表了一篇題為"Treatment of age-related decreases in GTP levels restores endocytosis and autophagy"的研究論文。

　　研究顯示，衰老會導致大腦神經(jīng)元GTP能量水平下降，引發(fā)自噬和內(nèi)吞功能障礙。在小鼠模型衰老神經(jīng)元中，補充煙酰胺（NAD前體，維生素B3的一種）+綠茶多酚（EGCG，Nrf2激活劑），衰老神經(jīng)元的GTP水平在16-24小時內(nèi)恢復至年輕水平，顯著促進內(nèi)吞和自噬，并促進了β淀粉樣蛋白清除，并使神經(jīng)元存活率提高22%。

　　圖：論文截圖

　　在這項研究中，研究人員分別從年輕（2-6個月）、中年（8-11個月）和老年（17-28個月）阿爾茨海默病小鼠模型體內(nèi)分離出大腦神經(jīng)元細胞，以及自然衰老對照小鼠，通過熒光傳感器測量活細胞中的GTP水平，分析了衰老和AD模型中神經(jīng)元內(nèi)GTP水平的下降，以及細胞自噬和內(nèi)吞功能，并提出了聯(lián)合治療恢復GTP水平的潛在策略。

　　結(jié)果發(fā)現(xiàn)，衰老會導致大腦神經(jīng)元GTP能量水平下降，尤其是在線粒體中，這種下降在AD模型中更為顯著，AD模型在中年時期就出現(xiàn)了GTP水平的顯著下降。

　　此外，GTP的消耗是自噬過程的關(guān)鍵能量來源，抑制自噬會導致GTP積累，而誘導自噬則消耗GTP，表明GTP水平下降與自噬功能受損密切相關(guān)。

　　研究還發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，與自噬相關(guān)的GTP酶（如Rab7和Arl8b）在神經(jīng)元中的積累增加，這可能與GTP水平的下降有關(guān)。

　　重要的是，當研究人員向衰老神經(jīng)元補充煙酰胺+綠茶多酚聯(lián)合治療發(fā)現(xiàn)，衰老神經(jīng)元的GTP水平在16-24小時內(nèi)恢復至年輕水平，且顯著減少了與自噬相關(guān)的GTP酶（如Rab7和Arl8b）囊泡數(shù)量和大小。

　　煙酰胺+EGCG治療恢復神經(jīng)元的GTP水平（圖：論文截圖）

　　不僅如此，聯(lián)合治療還促進了細胞內(nèi)β淀粉樣蛋白的清除，并降低了蛋白質(zhì)氧化的水平，并使神經(jīng)元存活率提升了22%，表明GTP水平的恢復有助于清除Aβ和氧化損傷的蛋白質(zhì)。

　　煙酰胺+EGCG減少Aβ 積累和損傷蛋白質(zhì)（圖：論文截圖）

　　研究人員表示，這項研究首次揭示了GTP水平在衰老和AD中的關(guān)鍵作用，但這項研究基于體外實驗，需要在動物和人類體內(nèi)進一步臨床試驗驗證。

　　研究人員強調(diào)，加州大學最近的一項臨床試驗表明，口服煙酰胺由于在血液中失活而效果不佳，需要開展更多的研究來找到實施治療的最佳方法。

　　綜上，這項研究揭示了GTP在衰老和神經(jīng)退行性疾病中的重要作用，為開發(fā)新的治療策略提供了理論基礎(chǔ)，可能為延緩、停止，甚至逆轉(zhuǎn)衰老和AD的進程提供了一種潛在的方法。

　　參考文獻：

　　https://doi.org/10.1007/s11357-025-01786-4