哈佛醫(yī)學(xué)院8月在《自然》上發(fā)表了一項(xiàng)重磅研究，揭示了阿爾茨海默病患者大腦中普遍缺乏鋰。這種“缺鋰”狀態(tài)會(huì)加速病理惡化。更驚人的是，給小鼠補(bǔ)充一種特殊的鋰后，它們的記憶力竟得以恢復(fù)！這意味著，金屬鋰缺乏可能是阿爾茨海默病早期的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，為該病的早期防治提供了新的治療方向。

撰文 | 李娟

認(rèn)知能力下降是衰老的自然過程，通常始于65歲以后。隨著年齡增長(zhǎng)，癡呆癥的患病率也顯著上升。阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種導(dǎo)致嚴(yán)重認(rèn)知障礙的神經(jīng)退行性疾病，約占癡呆癥病例的60%-80%，其臨床表現(xiàn)包括認(rèn)知功能障礙、記憶力喪失以及人格改變。

盡管該病的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，其最典型的核心病理包括大腦中β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊的沉積和tau蛋白的異常磷酸化，進(jìn)而形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，最終損害記憶和認(rèn)知能力。目前此病尚無(wú)根治方法，因此尋找有效的預(yù)防和緩解策略尤為迫切。

圖1 阿爾茨海默病的病因與風(fēng)險(xiǎn)因素。 左圖：APP、PSEN1和PSEN2的罕見突變?yōu)锳D的強(qiáng)遺傳病因；APOE、TREM2、CD33等與脂質(zhì)代謝、內(nèi)吞及炎癥相關(guān)的基因變異較常見，為中低AD風(fēng)險(xiǎn)；AD環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)含衰老、心臟和代謝疾?。ㄈ缣悄虿?、高血壓）、教育水平、社會(huì)參與度降低及嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷。右圖：AD神經(jīng)病理學(xué)特征為腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs）。Aβ因APP異常加工（被β-、γ-分泌酶而非α-分泌酶切割）產(chǎn)生，易錯(cuò)誤折疊聚集形成寡聚物和斑塊，引發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞促炎反應(yīng)；Aβ還致tau蛋白過度磷酸化，使其與微管分離、微管不穩(wěn)定，過度磷酸化的tau聚集形成NFTs，與神經(jīng)元丟失及神經(jīng)退行性變相關(guān)。圖源：參考文獻(xiàn)[1]

過去三十多年，相關(guān)治療研究多圍繞Aβ等病理蛋白，然而多項(xiàng)針對(duì)Aβ的治療試驗(yàn)并未給患者帶來顯著的認(rèn)知益處，有時(shí)甚至有害。有研究者認(rèn)為，除了蛋白質(zhì)病理，阿爾茨海默病患者的腦中還有其他神經(jīng)化學(xué)異常值得關(guān)注，如鐵、銅、鋅、硒等金屬元素的變化。

幾十年來，科學(xué)界對(duì)金屬與阿爾茨海默病的關(guān)系早有探究。研究發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病患者大腦的海馬和皮質(zhì)區(qū)域，常有鐵的異常積聚，這種過量的鐵會(huì)促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，加速Aβ沉積。銅的異常分布也與阿爾茨海默病相關(guān)，它既可能促進(jìn)Aβ聚集，也可能改變tau蛋白的結(jié)構(gòu)。鋅則更為復(fù)雜，適量的鋅有助于神經(jīng)遞質(zhì)釋放，但在Aβ斑塊中，鋅濃度過高會(huì)穩(wěn)定淀粉樣纖維結(jié)構(gòu)，使其更難被清除。這些發(fā)現(xiàn)形成了一個(gè)清晰的背景——金屬穩(wěn)態(tài)失衡能夠推動(dòng)神經(jīng)退行性病理的發(fā)展。

然而，在這一金屬名單中，鋰（Li）的研究相對(duì)較少。作為一種輕金屬元素，鋰在地殼和飲用水中普遍存在，它最為人熟知的作用是用于電子產(chǎn)品的電池。在臨床上，鋰的用途是作為情緒穩(wěn)定劑，用于治療雙相情感障礙的情緒穩(wěn)定治療（1970年獲FDA批準(zhǔn)）。

有臨床觀察發(fā)現(xiàn)，接受鋰治療的雙相情感障礙患者中，阿爾茨海默病及其他癡呆癥的發(fā)病率較低。另有丹麥的一項(xiàng)人群研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)仫嬘盟械匿囁脚c癡呆癥發(fā)病率之間存在顯著的負(fù)相關(guān)。然而，并沒有明確證據(jù)顯示鋰的缺乏是否直接導(dǎo)致阿爾茨海默病的病理變化，鋰在正常人類大腦中的生理作用幾乎沒有被系統(tǒng)揭示。

那么，鋰在健康大腦中的角色是什么？它的缺乏會(huì)不會(huì)像鐵、銅失衡那樣，成為神經(jīng)退行性疾病的隱秘推手？

2025年8月，哈佛醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在《自然》上發(fā)表了一項(xiàng)研究論文，首次在人體樣本、動(dòng)物模型與分子機(jī)制實(shí)驗(yàn)的多重證據(jù)中，證實(shí)了鋰在阿爾茨海默病中的重要性。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病患者的大腦中，鋰含量有所降低，鋰的缺乏可使GSK3β激酶異常激活，促使Aβ沉積與tau蛋白磷酸化加劇，導(dǎo)致認(rèn)知障礙。當(dāng)給出現(xiàn)阿爾茨海默病癥的小鼠模型喂食鋰后，小鼠的記憶力得到恢復(fù)，提示補(bǔ)充鋰或能在阿爾茨海默病的早期防治中發(fā)揮作用。

該研究找到了一種潛在的干預(yù)方法，同時(shí)拓寬了人們對(duì)金屬在神經(jīng)疾病中角色的理解。

鋰的水平在大腦病程早期就有下降

研究的第一步，是直接走進(jìn)人類大腦。研究者收集了來自三類過世人群的腦組織樣本和血清——沒有認(rèn)知問題的對(duì)照樣本、處于阿爾茨海默病早期的輕度認(rèn)知障礙患者樣本，以及確診的阿爾茨海默病患者樣本。

研究者同時(shí)檢測(cè)以上大腦樣本中的27種金屬的含量。結(jié)果很出乎意料：在所有金屬里，只有鋰在輕度認(rèn)知障礙和阿爾茨海默病患者的前額葉皮質(zhì)中明顯下降。更有意思的是，小腦——一個(gè)在阿爾茨海默病早期相對(duì)“幸免”的區(qū)域——并沒有這種變化。這說明，鋰的變化并不是全腦普遍發(fā)生的，而是有特定的區(qū)域特征。

接下來，研究團(tuán)隊(duì)把大腦組織樣本切片做成“金屬地圖”，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鋰并不是均勻分布的，而是“擠”在淀粉樣蛋白斑塊里。這些斑塊是阿爾茨海默病的典型病理標(biāo)志，而斑塊周圍的健康區(qū)域反而缺乏鋰。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，非斑塊區(qū)域鋰越少，患者的記憶和認(rèn)知表現(xiàn)就越差。這提示，斑塊可能像“海綿”一樣吸附了鋰，讓大腦失去了這種本來可能有保護(hù)作用的元素。

飲食鋰缺乏會(huì)讓病理加速

光有相關(guān)性還不夠，科學(xué)家需要證明鋰缺乏真的會(huì)推動(dòng)病理發(fā)展。于是，他們建立了“低鋰飲食”小鼠模型，把飼料里的鋰含量降低到正常的不到十分之一，持續(xù)喂養(yǎng)幾個(gè)月。這樣，實(shí)驗(yàn)鼠的大腦皮質(zhì)鋰水平下降了大約一半。

在兩種不同的阿爾茨海默病模型小鼠里，研究者看到了同樣的結(jié)果：缺鋰會(huì)讓淀粉樣蛋白斑塊更多，tau蛋白磷酸化水平更高，還伴隨著突觸減少、髓鞘受損，以及小膠質(zhì)細(xì)胞（大腦的免疫細(xì)胞）處于持續(xù)的促炎狀態(tài)。這些變化都和阿爾茨海默病患者的大腦病理高度相似。甚至在沒有疾病的老齡普通小鼠中，缺鋰也會(huì)引發(fā)輕微的淀粉樣蛋白積累和認(rèn)知下降，說明鋰對(duì)健康衰老的大腦也很重要。

找到分子開關(guān)

接下來，研究者想知道鋰缺乏是通過什么分子通路引發(fā)這些病理的。分析結(jié)果指向了GSK3β——一種在神經(jīng)元內(nèi)調(diào)控多種信號(hào)的激酶，早已被認(rèn)為和阿爾茨海默病密切相關(guān)。

在缺鋰的小鼠中，GSK3β呈現(xiàn)出明顯的“活化”狀態(tài)。這種分子活化可以直接促進(jìn)tau蛋白異常磷酸化和淀粉樣蛋白沉積，也會(huì)讓神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞更容易進(jìn)入促炎狀態(tài)。為了驗(yàn)證因果關(guān)系，研究者給缺鋰小鼠使用了GSK3β抑制劑，觀察病理變化是否可逆轉(zhuǎn)，結(jié)果淀粉樣蛋白斑塊減少了，tau病理緩解了，突觸和髓鞘也有恢復(fù)。

這意味著，鋰缺乏引發(fā)的病理，很大程度上是通過GSK3β這個(gè)“開關(guān)”來實(shí)現(xiàn)的。缺鋰顯著增加激活態(tài)的GSK3β，降低抑制性GSK3β比例，推進(jìn)了疾病進(jìn)程。

尋找最佳鋰補(bǔ)充劑

既然鋰有保護(hù)作用，那是不是補(bǔ)鋰就能防病或治??？

在之前的一些小型臨床試驗(yàn)中，補(bǔ)充鋰并未改善認(rèn)知功能。研究者認(rèn)為，這些臨床試驗(yàn)的局限之一是使用了與淀粉樣蛋白結(jié)合能力強(qiáng)的鋰鹽。普通鋰鹽（比如精神科常用的碳酸鋰）很容易被淀粉樣蛋白斑塊“抓住”，無(wú)法進(jìn)入真正需要的腦區(qū)。

為此，研究團(tuán)隊(duì)測(cè)試了16種不同的鋰化合物，比較它們的電導(dǎo)率（反映電離程度）及與Aβ纖維/寡聚物的結(jié)合親和力，尋找不易被斑塊吸附的化合物。最終，研究團(tuán)隊(duì)挑選出一種叫乳清酸鋰（LiO）的形式。這種化合物的特點(diǎn)是離子釋放較慢，不容易和淀粉樣蛋白結(jié)合，從而能繞開斑塊的“陷阱”。

在阿爾茨海默病小鼠中，低劑量的乳清酸鋰就能明顯減少斑塊（降低約70%）和tau病理，突觸結(jié)構(gòu)和髓鞘狀態(tài)也有改善，小鼠的記憶測(cè)試成績(jī)恢復(fù)到接近正常水平。更重要的是，在健康老齡鼠中，乳清酸鋰可延緩年齡相關(guān)認(rèn)知衰退，且未檢測(cè)到傳統(tǒng)鋰鹽常見的腎臟或甲狀腺副作用。

圖2. 鋰離子可調(diào)節(jié)大腦中多條與神經(jīng)可塑性和神經(jīng)保護(hù)相關(guān)的細(xì)胞通路，其中抑制糖原合酶激酶3（GSK3）顯然是其治療機(jī)制的核心。有研究揭示了鋰在神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)反應(yīng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ER stress）、未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）、自噬、氧化應(yīng)激、炎癥以及線粒體功能等方面的直接和間接作用，這些受鋰調(diào)控的機(jī)制有助于維持細(xì)胞存活。圖源：參考文獻(xiàn)[3]

離人體應(yīng)用尚遠(yuǎn)，需更多研究

這項(xiàng)研究不僅明確了鋰對(duì)大腦健康的重要生理作用，系統(tǒng)揭示了內(nèi)源性鋰缺乏可能是阿爾茨海默病早期的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，也為鋰在癡呆癥的早期預(yù)防和治療領(lǐng)域打開了全新的窗口。

然而，研究者強(qiáng)調(diào)，低劑量乳清酸鋰是否可作為日常營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑用于癡呆癥預(yù)防或治療，仍需更多的人體臨床試驗(yàn)來探索，從而明確其效果和長(zhǎng)期安全性。

對(duì)大多數(shù)人來說，鋰的主要來源是飲食。富含鋰的食物包括綠葉蔬菜、堅(jiān)果、豆類以及一些香料，例如姜黃和孜然。一些礦泉水也是鋰的豐富來源。研究者認(rèn)為，許多已被證明對(duì)健康有益并能降低患癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)的食物可能因?yàn)槠浜袖囋亍?/p>

其他必需金屬

越來越多的研究表明，阿爾茨海默病與鐵、銅、鋅，以及與鐵代謝密切相關(guān)的硒有著密切關(guān)聯(lián)，這些金屬的分布、濃度和化學(xué)狀態(tài)在疾病中發(fā)生了改變。

圖3. 必需金屬對(duì)阿爾茨海默病的影響。左圖：健康大腦中，鐵、銅、鋅、錳等必需金屬維持穩(wěn)態(tài)，通過復(fù)雜機(jī)制調(diào)控胞內(nèi)/外濃度，其微量存在且受精細(xì)調(diào)控，對(duì)腦功能至關(guān)重要。右圖：AD腦內(nèi)必需金屬穩(wěn)態(tài)失衡與發(fā)病相關(guān)，胞外必需金屬穩(wěn)態(tài)失衡誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，導(dǎo)致IL-1β、TNF-α等促炎細(xì)胞因子過量產(chǎn)生。圖源：參考文獻(xiàn)[1]

鋅：在健康大腦中，鋅高度集中在突觸的小囊泡里。每當(dāng)神經(jīng)元釋放信號(hào)時(shí)，囊泡會(huì)把鋅釋放到突觸間隙，參與調(diào)節(jié)神經(jīng)信號(hào)的強(qiáng)弱和可塑性。然而，隨著年齡增長(zhǎng)，突觸鋅的回收效率會(huì)下降，導(dǎo)致更多的游離鋅停留在細(xì)胞外。

在阿爾茨海默病中，這些額外的鋅會(huì)與Aβ結(jié)合，形成鋅–Aβ復(fù)合物，促使Aβ迅速沉淀成斑塊。不同鋅濃度下，Aβ可能形成可逆的小寡聚體，也可能形成穩(wěn)定的大團(tuán)塊；兩種形態(tài)都可能對(duì)神經(jīng)元有害。鋅還會(huì)通過影響多種激酶和磷酸酶的活性，促進(jìn)tau蛋白的過度磷酸化，加速纏結(jié)形成。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，減少突觸鋅儲(chǔ)存（如敲除ZnT3轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）可以降低腦內(nèi)的淀粉樣沉積。而使用“金屬離子載體”類藥物（例如PBT2）調(diào)整鋅和銅的分布，可以在老年小鼠中快速改善學(xué)習(xí)和記憶。不過，人類臨床試驗(yàn)的結(jié)果并不一致，目前尚無(wú)充分證據(jù)表明補(bǔ)充鋅或限制鋅能直接改善阿爾茨海默病。

銅：銅是另一種必需的微量金屬，在神經(jīng)元內(nèi)參與能量代謝、神經(jīng)遞質(zhì)合成和抗氧化防御。阿爾茨海默病患者的大腦整體銅含量常被報(bào)告為下降，但在Aβ斑塊及其周圍區(qū)域，銅卻顯著富集。這種“內(nèi)部缺乏、外部堆積”的再分布，可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)銅依賴的關(guān)鍵反應(yīng)受阻，同時(shí)讓細(xì)胞外銅參與不受控的化學(xué)反應(yīng)。

銅能與Aβ結(jié)合形成可催化氧化反應(yīng)的復(fù)合物，產(chǎn)生活性氧（ROS），引發(fā)膜損傷和炎癥反應(yīng)。在酸性或特定環(huán)境下，銅還會(huì)促進(jìn)Aβ的氧化交聯(lián)，使其更難被降解清除。銅也能與tau結(jié)合，促進(jìn)其聚集并引起氧化性損傷。

針對(duì)銅的研究提出了兩類策略：一種是使用去金屬化/螯合劑，試圖清除斑塊中過量的金屬，減少其促氧化作用；另一種是使用金屬離子載體（ionophore），將被Aβ困住的銅重新運(yùn)回神經(jīng)元內(nèi)，以恢復(fù)銅依賴的生化反應(yīng)。

在動(dòng)物模型中，這兩種策略都改善了病理或認(rèn)知，但在人類試驗(yàn)中效果尚未被大規(guī)模驗(yàn)證。單純補(bǔ)銅或單純螯合銅可能都有風(fēng)險(xiǎn)，因此未來更可能的發(fā)展方向是精確調(diào)節(jié)銅的空間分布和化學(xué)形態(tài)。

鐵與硒：鐵是大腦中含量最多的過渡金屬，正常情況下參與氧運(yùn)輸、能量生成和神經(jīng)遞質(zhì)合成。然而，阿爾茨海默病患者的海馬、額葉、顳葉等區(qū)域常檢測(cè)到鐵的異常積累。影像學(xué)（如MRI定量磁化率成像）和腦脊液鐵蛋白（ferritin）水平研究表明，鐵負(fù)荷越高，認(rèn)知下降越快，而且這種趨勢(shì)在攜帶APOE-ε4基因型的人群中更明顯。

鐵與阿爾茨海默病的病理蛋白也有直接聯(lián)系：APP（淀粉樣前體蛋白）能調(diào)節(jié)神經(jīng)元將鐵排出細(xì)胞的能力；tau蛋白的異?？赡苡绊戣F在細(xì)胞內(nèi)的分布。突變或丟失這些蛋白功能時(shí)，神經(jīng)元內(nèi)鐵會(huì)滯留，增加細(xì)胞對(duì)鐵依賴性損傷的敏感性。

這里的關(guān)鍵機(jī)制之一叫鐵死亡（ferroptosis）——一種由鐵驅(qū)動(dòng)的脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致的細(xì)胞程序性死亡。正常情況下，硒依賴的酶GPx4會(huì)中和這種脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，保護(hù)細(xì)胞。但在阿爾茨海默病大腦中，這一防御系統(tǒng)可能失效，使神經(jīng)元更容易在高鐵環(huán)境下受損。因此，補(bǔ)充硒、增強(qiáng)GPx4活性，或使用鐵螯合劑，都被認(rèn)為是潛在的治療思路。

總之，鐵、銅、鋅、硒等在大腦中并非單純的“好”或“壞”金屬，它們的作用取決于位置、濃度和化學(xué)形態(tài)。在阿爾茨海默病中，這些金屬的分布和代謝被重新塑造，既可能驅(qū)動(dòng)病理過程，也可能是病理變化的副產(chǎn)物。理解并調(diào)節(jié)這種微妙的金屬平衡，或許能為預(yù)防和治療阿爾茨海默病開辟新的途徑。

參考文獻(xiàn)

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