8月28日，華大生命科學研究院牽頭建設(shè)的基因組多維解析技術(shù)全國重點實驗室，聯(lián)合多家頂尖機構(gòu)共同開發(fā)的創(chuàng)新技術(shù)Stereo-seq V2，在國際頂級學術(shù)期刊《細胞》（

Cell

該技術(shù)攻克了困擾醫(yī)學界多年的福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）樣本分析難題，并實現(xiàn)了在同一張組織切片上，同時對人體細胞（宿主）和入侵微生物的基因活動進行高分辨率“現(xiàn)場直播”。

▲論文首頁截圖

這項技術(shù)如同一把“萬能鑰匙”，打開了全球各地大量存檔臨床樣本的“黑匣子”，喚醒這些沉睡的醫(yī)學寶藏，推動生命科學研究從“看見細胞”邁向“看懂細胞與微生物戰(zhàn)場”的精準醫(yī)學新時代。

應用場景倒逼創(chuàng)新：為何要“喚醒”睡美人？

在世界各地的醫(yī)院病理科，保存著海量的FFPE樣本。FFPE是一種經(jīng)典的生物組織保存技術(shù)，可以理解為制作“組織標本琥珀”。醫(yī)生從患者身上取下組織（如腫瘤活檢），先用福爾馬林溶液將其“定格”在生病那一刻的狀態(tài)，再用石蠟包裹起來，使其可以在室溫下長期保存。這個過程就像把一朵鮮花做成永生花，封存了它的形態(tài)和生物信息。

這個巨大的樣本庫，是一個無價的疾病“時間膠囊”寶庫，記錄了無數(shù)疾病發(fā)生、發(fā)展的完整過程。然而，福爾馬林這把“時間鎖”在固定的同時，也對組織內(nèi)的遺傳物質(zhì)，尤其是RNA，造成了嚴重的破壞。它的降解，就像一本珍貴的古籍被水浸泡后字跡模糊、書頁粘連，傳統(tǒng)技術(shù)難以有效讀取其中的信息。因此，如何解鎖這些“時間膠囊”，讓它們開口講述疾病的故事，成為精準醫(yī)療領(lǐng)域一個亟待解決的痛點。正是這種強烈的臨床應用需求，促使了Stereo-seq V2技術(shù)的誕生。

▲Stereo-seq V2應用于不同保存年限的FFPE乳腺癌樣本

Stereo-seq V2：一把解鎖三大難題的“萬能鑰匙”

面對FFPE樣本RNA嚴重降解、分子交聯(lián)、信息捕獲不全等挑戰(zhàn)，研究團隊開發(fā)的Stereo-seq V2技術(shù)給出了解決方案。

突破一：修復“古籍”，讓信息重現(xiàn)。針對FFPE樣本RNA的分子交聯(lián)和降解問題，Stereo-seq V2開發(fā)了一套創(chuàng)新的“修復”流程。就像一位文物修復專家，先用技術(shù)溫和地解開粘連的書頁（解交聯(lián)），再用一把“萬能鑰匙”——隨機引物，去捕捉書頁上殘存的每一個文字片段（RNA片段）。即使是在RNA完整性極差（DV200＜30%）的樣本中，該技術(shù)依然能清晰地繪制出腫瘤內(nèi)部的基因表達地圖，精確區(qū)分出癌區(qū)、免疫細胞浸潤區(qū)和壞死區(qū)。這意味著，全球醫(yī)院里沉睡的FFPE樣本庫，從此可以被“喚醒”用于前沿研究。

突破二：“萬能鑰匙”捕獲全部信息。此前的空間組學技術(shù)，大多使用一種叫“poly(T)”的探針，只能捕獲polyA尾的mRNA。兼容FFPE樣本的技術(shù)，多采用探針捕獲的技術(shù)路線，因此只能捕獲預設(shè)的基因集，而且基本都是蛋白編碼基因。而Stereo-seq V2使用的隨機引物，則是一把“萬能鑰匙”，它可以無差別地捕獲樣本中幾乎所有類型的RNA分子。這不僅讓我們能檢測到更多的基因，發(fā)現(xiàn)大量以往被忽略的“微弱信號”，更關(guān)鍵的是，它能實現(xiàn)基因全長均勻覆蓋，相當于對基因信息進行無死角掃描，讓我們能看清腫瘤細胞和正常細胞相比，究竟是如何“抄錯作業(yè)”（發(fā)生特異性可變剪接），并制造出那些幫助自己為非作歹的“異常蛋白質(zhì)”。

突破三：繪制“戰(zhàn)場地圖”，首次看清敵我雙方。這是Stereo-seq V2最具革命性的突破。在感染性疾病或腫瘤中，人體細胞與病原體、腫瘤細胞的互動，就像一場復雜的戰(zhàn)爭。傳統(tǒng)技術(shù)要么只能觀察我方陣地（宿主細胞），要么需要提前知道敵人是誰，才能用特定“偵察兵”（探針）去尋找，如同盲人摸象。

Stereo-seq V2能夠在不預設(shè)目標的情況下，同時捕獲并定位樣本中所有人類基因和微生物的RNA。這相當于為科學家提供了一張超高分辨率的“戰(zhàn)場實時地圖”，上面清晰地標出了我方部隊（各類免疫細胞）的部署，以及敵軍（如結(jié)核桿菌）的藏身之處和活動軌跡。

▲Stereo-seq V2檢測結(jié)核桿菌感染小鼠肺臟的免疫動態(tài)變化

在對結(jié)核病的研究中，研究團隊不僅精確描繪了結(jié)核桿菌在肺部隨時間的動態(tài)分布，更在空間上抓了現(xiàn)行：他們發(fā)現(xiàn)了一群專門針對結(jié)核桿菌的“特種部隊”——特異性B細胞克隆，并觀察到這些細胞正聚集在感染灶周圍，一邊戰(zhàn)斗一邊“升級裝備”（抗體親和力成熟）。這一發(fā)現(xiàn)為疫苗和抗體藥物研發(fā)提供了精準靶標。

創(chuàng)新浪潮迭起，中國技術(shù)正逐一叩開生命科學“黑匣子”

Stereo-seq V2的出現(xiàn)，將是空間組學技術(shù)從實驗室走向臨床應用的一個里程碑。其影響是深遠且多方面的。在腫瘤精準醫(yī)療領(lǐng)域，醫(yī)生將能夠通過分析乳腺癌等樣本，識別出與患者預后密切相關(guān)的基因拷貝數(shù)變異，甚至發(fā)現(xiàn)導致耐藥的新型基因剪接異構(gòu)體，從而為個性化治療提供決策依據(jù)。對于棘手的感染性疾病，它能直接在組織切片上定位疑難病原體，并評估宿主的免疫反應，指導精準用藥。在抗體藥物研發(fā)方面，該技術(shù)能夠快速發(fā)現(xiàn)并定位病原體特異性中和抗體克隆，加速抗體藥物篩選。此外，其強大的解析能力也必將在神經(jīng)科學和發(fā)育生物學等領(lǐng)域大放異彩，助力科學家們對珍貴的存檔腦組織等樣本進行高分辨率空間圖譜分析。

在一周前的8月22日，。該技術(shù)的發(fā)布標志著中國在細胞組學技術(shù)領(lǐng)域取得原創(chuàng)性引領(lǐng)成果，推動單細胞測序擺脫往往只能獲取單一分子層面信息的“平面解析”模式，邁向兼顧多模態(tài)信息具備“立體洞察”能力的脫“單”時代。

從Stereo-cell打破單細胞測序局限，到Stereo-seq V2打開FFPE樣本“黑匣子”、解鎖宿主-微生物互作奧秘，華大正聯(lián)合多個機構(gòu)持續(xù)為生命科學領(lǐng)域提供原創(chuàng)性的“中國工具”和“中國方案”。Stereo-seq V2不僅是一項技術(shù)升級，更是一個強大的生命數(shù)據(jù)引擎，它將驅(qū)動基礎(chǔ)研究、臨床診斷和新藥研發(fā)進入一個更加精準、全面和原位的空間多組學時代。

基因組多維解析技術(shù)全國重點實驗室徐訊研究員、廖莎研究員、李楊博士，同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院陳昶教授，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院病原生物學研究所劉海鷹研究員為本文的共同通訊作者。華大生命科學研究院趙宇博士、李楊博士、何穎博士、劉怡、李薪星、李兆勛，以及同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院吳俊琪醫(yī)師等為本文的共同第一作者。本研究獲得了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、浙江省科學技術(shù)廳等項目的資助。

參考文獻：

Zhao et al., Stereo-seq V2: Spatial mapping of total RNA on FFPE sections with high resolution. Cell. 2025. doi:10.1016/j.cell.2025.08.008