CAR-T細胞療法、抗體偶聯(lián)藥物等新型免疫治療手段，正逐步改變兒童急性淋巴細胞白血病的治療格局。從最初用于難治復(fù)發(fā)患者，到如今雙靶點甚至三靶點技術(shù)的應(yīng)用，以及多種聯(lián)合治療策略的探索，免疫治療正在不斷刷新療效邊界，讓更多患兒獲益。本期愈健欄目特邀沈樹紅教授教授接受專訪，詳解兒童ALL治療的最新研究進展與潛在突破方向。

Q：目前，CAR-T療法、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等多種治療方式在兒童ALL中的療效如何？未來有哪些潛在研究方向和突破可能？

沈樹紅教授：

CAR-T細胞療法和抗體偶聯(lián)藥物（ADC）都屬于免疫治療范疇，目前這兩類療法在兒童ALL中的應(yīng)用仍主要集中在二線或復(fù)發(fā)難治階段，尚未被批準用于一線治療，但它們在實際臨床應(yīng)用中已經(jīng)顯示出良好的療效，為部分高風(fēng)險患兒的治療帶來了更多可能性。

CAR-T療法的發(fā)展已有十年時間，治療效果日益成熟。在難治復(fù)發(fā)的兒童ALL患者中，CAR-T的應(yīng)答率受產(chǎn)品類型和靶點設(shè)計影響較大，早期美國費城兒童醫(yī)院等機構(gòu)使用單靶點CAR-T產(chǎn)品時，長期有效率大約為20%左右，現(xiàn)在上海兒童醫(yī)學(xué)中心李本尚教授團隊開展的研究中，應(yīng)用雙靶點甚至三靶點CAR-T產(chǎn)品后，長期有效率已從40%升至60%以上。

未來CAR-T治療的發(fā)展方向不僅限于提升其本身的持久性與應(yīng)答率，更關(guān)鍵的是探索其與其他治療方式的協(xié)同策略。目前已有研究顯示，CAR-T療法聯(lián)合造血干細胞移植有望進一步延長生存期、降低復(fù)發(fā)率。此外，還需思考如何將CAR-T向一線治療前移，在早期階段降低腫瘤負荷、快速清除微小殘留病灶（MRD），并與化療或靶向治療協(xié)同使用，以實現(xiàn)更高的治愈率。

截止目前，兒童ALL中較為常用的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）主要有兩種：靶向CD22的貝林妥單抗（貝博薩），以及靶向CD33的吉妥珠單抗單抗（gemtuzumab ozogamicin，GO），這兩類藥物目前仍主要應(yīng)用于難治復(fù)發(fā)階段，尚未進入一線標準治療序列，特別是CD33單抗在國內(nèi)尚未全面引進，我們醫(yī)院（上海兒童醫(yī)學(xué)中心）因接診大量難治復(fù)發(fā)患兒，已通過國家藥品監(jiān)督管理局批準引入該藥，并在部分適合的患兒中開展治療。

值得強調(diào)的是，無論是CAR-T還是ADC，單一療法并不能完全解決所有問題。因此，我們也在積極探索與其他藥物的聯(lián)合方案，例如ADC藥物聯(lián)合化療、BCL-2抑制劑（如維奈克拉）、去HDAC抑制劑（如西達苯胺）等組合，初步數(shù)據(jù)顯示在難治復(fù)發(fā)患兒中有望進一步提高緩解率與治療深度。

總體來看，免疫治療正在為兒童ALL的后線治療帶來轉(zhuǎn)機，而其未來的發(fā)展方向，將更多聚焦在前移應(yīng)用、聯(lián)合策略優(yōu)化、以及降低毒性、提高可及性等方面，期待未來有更多臨床研究加速推進，使這些創(chuàng)新療法造福更多患兒。

Q:當(dāng)兒童ALL患者出現(xiàn)靶向藥耐藥后，該如何治療？

沈樹紅教授：

兒童ALL患者出現(xiàn)靶向藥物耐藥的機制和表現(xiàn)形式多種多樣，需要根據(jù)具體情況制定差異化的應(yīng)對策略。在小分子靶向藥物失效時，我們會盡可能考慮免疫靶向藥物的介入；如果T細胞相關(guān)治療無效，我們還會評估是否可以使用抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等新型治療手段；治療的目標依然是盡快實現(xiàn)微小殘留病灶（MRD）的清除，為后續(xù)可能的造血干細胞移植創(chuàng)造條件，從而為患者爭取更持久的緩解機會。

作為兒童血液腫瘤的醫(yī)生，我們始終希望為每一位患兒爭取治療機會，但也必須承認，即便現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)取得了長足進展，也不能保證100%的患兒都能完全治愈。在極個別情況下，若患者病情持續(xù)惡化、反復(fù)復(fù)發(fā)，在醫(yī)學(xué)干預(yù)幾乎無效的背景下，也需要尊重患兒和家屬的意愿，重視生活質(zhì)量，為孩子提供舒適、溫暖、有尊嚴的照護，這是醫(yī)學(xué)人文關(guān)懷的重要一環(huán)。

總之，治療耐藥性ALL需要高度個體化的綜合策略，既包括藥物路徑的靈活切換，也包括心理與家庭支持的持續(xù)參與。即使在面對最困難的情況時，我們也會盡最大努力，陪患兒和家庭一起走到最后，不輕言放棄每一個希望。

專家介紹

沈樹紅

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心

1. 遺傳學(xué)博士、主任醫(yī)師

2. 1987年溫州醫(yī)學(xué)院本科畢業(yè)，1993年蘇州醫(yī)學(xué)院碩士研究生畢業(yè)，2005 年上海第二醫(yī)科大學(xué)博士研究生畢業(yè)

3. 分別于2007年和2010年赴美國St. Jude兒童研究醫(yī)院和辛辛那提兒童醫(yī)院學(xué)習(xí)

4. 現(xiàn)任上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心血液科首席專家

5. 國家兒童白血病專家委員會秘書長

6. 國家兒童血液病及惡性腫瘤專家委員會白血病組副主委

7. 中國醫(yī)師協(xié)會兒科分會血液腫瘤專委會副主委

8. 上海市?？漆t(yī)生規(guī)范化培訓(xùn)兒童血液腫瘤專業(yè)組組長

9. 近兩年內(nèi)以第一作者或通訊作者在JAMA oncology、Lancet oncology、Nature Genetics、Nature Comunication、Blood、Haematologica等雜志發(fā)表研究文章，曾榮獲第六屆國之名醫(yī)

編輯 | 行仔

排版 | 笑笑

審核｜沈樹紅、方玥立、賈冬雪