題圖 | Pixabay
撰文 | 宋文法
肺癌是全世界發(fā)病率最高的癌癥之一,也是全世界癌癥死亡的主要原因。在中國,肺癌的發(fā)病率占全球四分之一,肺癌也是中國癌癥死亡的主要原因。
近年來,癌癥免疫治療取得了顯著進展,免疫檢查點抑制劑(ICI)已在多種癌癥治療中展現出顯著療效。盡管ICI已經改變了非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療標準,但肝激酶B1(LKB1)突變會導致對ICI的原發(fā)性耐藥性,并且與更侵襲性的表型相關。
這類腫瘤通常表現為“冷腫瘤”型微環(huán)境,缺乏關鍵的免疫細胞浸潤。目前,針對LKB1缺陷肺癌的有效治療手段有限,亟需突破性解決方案。
2025年8月15日,南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院的研究團隊在"Cell Reports Medicine"期刊上發(fā)表了一篇題為" High-dose ascorbic acid selectively induces pyroptosis in LKB1-deficient lung cancer and sensitizes immunotherapy "的研究論文。
研究顯示,高劑量抗壞血酸(維生素C)能夠選擇性誘導LKB1缺陷的非小細胞肺癌細胞發(fā)生焦亡,并激活免疫系統(tǒng),顯著提高對免疫檢查點抑制劑的敏感性。
圖:論文截圖
在這項研究中,研究人員使用多種人類和小鼠肺癌細胞系,構建了LKB1缺陷和LKB1正常的細胞模型,并進行了體內實驗,使用高劑量維C處理細胞,或通過腹腔注射處理小鼠模型,分析了高劑量維C對LKB1缺陷的非小細胞肺癌免疫治療效果的影響。
體外實驗發(fā)現,LKB1缺陷的肺癌細胞在高劑量維C處理后,通過上調GLUT1轉運蛋白,大量攝取維生素C,導致細胞內氧化還原失衡加劇,誘導LKB1缺陷的NSCLC細胞焦亡,細胞死亡率提高。
進一步分析發(fā)現,高劑量維C通過激活樹突狀細胞(DC),并促進祖細胞耗竭 CD8+ T 細胞(Tpex)擴增,重塑免疫微環(huán)境。
小鼠實驗分析發(fā)現,在LKB1缺陷的小鼠模型中,高劑量維C與抗PD-1聯合治療顯著抑制了腫瘤生長,延長了小鼠的生存期。
單細胞RNA測序發(fā)現,聯合治療顯著增加了Tpex細胞的比例,并且減少了SPP1+巨噬細胞的比例。
圖:論文截圖
此外,研究還發(fā)現,GSDME是焦亡驅動的抗腫瘤免疫的關鍵調節(jié)因子,GSDME的缺失會削弱高劑量維C與抗PD-1聯合治療的效果。
對于安全性,臨床前模型顯示,高劑量維C無明顯毒性。
研究人員表示,這項研究不僅闡明了維C在特定肺癌中的精準作用機制,還為聯合免疫治療提供了新思路。下一步,研究人員計劃開展2期臨床實驗,進一步驗證這種療法作為LKB1突變晚期NSCLC一線治療的有效性和安全性。
綜上,這項揭示了高劑量維C通過選擇性誘導LKB1缺陷的NSCLC細胞發(fā)生焦亡,并顯著增強免疫檢查點抑制劑療效的機制,這一發(fā)現為LKB1缺陷NSCLC患者的治療帶來了新的希望。
參考文獻:
https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102291
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