今日，Madrigal Pharmaceuticals公司宣布，歐盟委員會(huì)已有條件批準(zhǔn)其藥品Rezdiffra（resmetirom）用以治療患有中重度肝纖維化的非肝硬化代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）成人患者。根據(jù)新聞稿，這是獲得歐盟批準(zhǔn)的首款MASH療法。

MASH是一種慢性、進(jìn)行性代謝疾病，主要累及肝臟。如果未得到有效治療，該病可能危及生命。在超重或肥胖人群中，約三分之一同時(shí)患有MASH。脂肪在肝臟的長(zhǎng)期積聚會(huì)導(dǎo)致肝臟炎癥和嚴(yán)重纖維化。大約20%的MASH病例會(huì)進(jìn)展為肝硬化。

Resmetirom在歐盟獲批主要是根據(jù)MAESTRO-NASH關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。該試驗(yàn)評(píng)估了resmetirom與安慰劑相比，治療有明顯肝纖維化（纖維化2級(jí)和3級(jí)）的MASH患者的效果，這一人群進(jìn)展到肝硬化和其他不良肝臟結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)較高。該研究包括一個(gè)在52周的活檢評(píng)估以支持加速批準(zhǔn)和一個(gè)持續(xù)54個(gè)月的臨床結(jié)果研究。該試驗(yàn)結(jié)果于2024年2月發(fā)布于著名醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》當(dāng)中。

該試驗(yàn)主要分析包含了966名患者，80 mg、100 mg resmetirom與安慰劑組分別有322、323與321名患者。數(shù)據(jù)顯示，在第52周時(shí)，分別有25.9%與29.9%的80 mg、100 mg resmetirom組患者實(shí)現(xiàn)MASH癥狀消除且肝纖維化未惡化，而安慰劑組中這一比例為9.7%（P<0.001）。

此外，80 mg與100 mg resmetirom組患者分別有24.2%與25.9%實(shí)現(xiàn)了纖維化至少一個(gè)階段的改善且NAFLD活動(dòng)評(píng)分沒有惡化，相較之下安慰劑組患者的數(shù)值僅為14.2%（P<0.001）。這兩項(xiàng)主要終點(diǎn)被認(rèn)為很可能預(yù)測(cè)患者的臨床益處。

在一年隨訪時(shí)，接受100 mg resmetirom治療的患者中，91%通過振動(dòng)控制瞬時(shí)彈性成像（VCTE）測(cè)得的肝臟硬度均顯示改善或穩(wěn)定，VCTE是一種臨床實(shí)踐中常用于監(jiān)測(cè)治療應(yīng)答的檢測(cè)方法。

除了兩項(xiàng)主要終點(diǎn)外，MAESTRO-NASH研究還達(dá)到了多個(gè)次要終點(diǎn)，包括與基線相比肝酶水平統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著減少。與安慰劑相比，resmetirom治療組觀察到低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）在內(nèi)的多種脂質(zhì)和脂蛋白指標(biāo)顯著下降。

試驗(yàn)結(jié)果也表明，利用基于核磁共振的無創(chuàng)檢測(cè)手段對(duì)肝臟脂肪水平的評(píng)估顯示，接受劑量為100 mg的resmetirom治療52周后，患者肝臟脂肪水平平均降低51%。肝纖維化、肝臟體積和脾臟體積也顯著降低。

安全性方面，各試驗(yàn)組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似：80 mg resmetirom組為11.8%，100 mg resmetirom組為12.7%，安慰劑組為12.1%。

▲Resmetirom作用機(jī)制（圖片來源：Madrigal Pharmaceuticals官網(wǎng)）

Resmetirom是一款“first-in-class”的每日一次、口服甲狀腺激素受體（THR）-β選擇性激動(dòng)劑，旨在靶向MASH的關(guān)鍵基礎(chǔ)病因。甲狀腺激素通過激活肝細(xì)胞中的THR-β受體，在肝功能中發(fā)揮核心作用，影響從血清膽固醇和甘油三酯水平，到肝臟中脂肪病理性積聚等一系列健康參數(shù)。Resmetirom具有高選擇性，能夠避免激活介導(dǎo)肝臟外（包括心臟和骨骼）甲狀腺激素活性的THR-α受體，并且在肝臟部位被特異性攝取。之前的試驗(yàn)證實(shí)resmetirom的安全性，即對(duì)THR-α受體無活性，對(duì)骨骼或心臟參數(shù)無影響，同時(shí)不影響甲狀腺激素通路的其它激素。該療法曾獲美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定，并在去年3月用于治療MASH。

參考資料：

[1] Madrigal Receives European Commission Approval for Rezdiffra? (resmetirom) for the Treatment of MASH with Moderate to Advanced Liver Fibrosis. Retrieved August 19, 2025 from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/08/19/3136003/0/en/Madrigal-Receives-European-Commission-Approval-for-Rezdiffra-resmetirom-for-the-Treatment-of-MASH-with-Moderate-to-Advanced-Liver-Fibrosis.html

[2] Madrigal Pharmaceuticals Announces FDA Approval of Rezdiffra? (resmetirom) for the Treatment of Patients with Noncirrhotic Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) with Moderate to Advanced Liver Fibrosis. Retrieved March 14, 2024 from https://ir.madrigalpharma.com/news-releases/news-release-details/madrigal-pharmaceuticals-announces-fda-approval-rezdiffratm

[3] Harrison et al., (2024). A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2309000

[4] Corporate Presentation. Retrieved March 1, 2024 from https://ir.madrigalpharma.com/static-files/cb87e7a4-4395-46a1-9a48-87496cf4e54f

[5] Primary Results From MAESTRO-NASH: A Pivotal Phase 3 52-week Serial Liver Biopsy Study in 966 Patients With NASH & Fibrosis. Retrieved March 1, 2024 from https://ir.madrigalpharma.com/static-files/e8a35f47-f841-49d4-9c21-781f41177609

[6] Madrigal Pharmaceuticals Announces Publication of the Phase 3 MAESTRO-NASH Trial of Resmetirom in the New England Journal of Medicine. Retrieved February 8, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/02/08/2825978/0/en/Madrigal-Pharmaceuticals-Announces-Publication-of-the-Phase-3-MAESTRO-NASH-Trial-of-Resmetirom-in-the-New-England-Journal-of-Medicine.html

[7] Loomba R, Sanyal AJ, Kowdley KV, Bhatt DL, Alkhouri N, Frias JP, Bedossa P, Harrison SA, Lazas D, Barish R, Gottwald MD, Feng S, Agollah GD, Hartsfield CL, Mansbach H, Margalit M, Abdelmalek MF. Randomized, Controlled Trial of the FGF21 Analogue Pegozafermin in NASH. N Engl J Med. 2023 Sep 14;389(11):998-1008. doi: 10.1056/NEJMoa2304286. Epub 2023 Jun 24. PMID: 37356033; PMCID: PMC10718287.

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