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血管再通后微循環(huán)障礙影響預(yù)后？動(dòng)脈溶栓或可改善。

卒中是致殘和致死的主要疾病之一，其中急性缺血性卒中（AIS）約占全部卒中的80%[1]。對(duì)于AIS患者而言，治療的關(guān)鍵在于盡早開啟再灌注治療（包括靜脈溶栓和取栓），挽救缺血半暗帶，改善預(yù)后。

在既往取栓的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，血管內(nèi)治療后血管再通率雖然達(dá)到70%以上，但90天良好預(yù)后率卻不足50%[2]。微循環(huán)再灌注不良可能是導(dǎo)致患者在血管再通后仍然預(yù)后不良的原因，而動(dòng)脈溶栓治療可能是改善微循環(huán)灌注的方法[2]。阿替普酶是目前臨床上應(yīng)用最廣的溶栓藥物，我們特邀中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院唐亞梅教授梳理成功再灌注后動(dòng)脈內(nèi)給予阿替普酶溶栓治療的獲益證據(jù)。

CHOICE研究：支持取栓成功再通后應(yīng)用阿替普酶溶栓，開啟改善微循環(huán)的治療思路[3]

CHOICE研究是一項(xiàng)Ⅱb期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，于2018年12月至2021年5月在西班牙加泰羅尼亞7家卒中中心開展，旨在探索取栓術(shù)后給予動(dòng)脈內(nèi)阿替普酶溶栓治療能否改善臨床結(jié)局。

共納入121名急性大血管閉塞性缺血性腦卒中患者，在卒中發(fā)作后24小時(shí)內(nèi)接受取栓治療，且eTICI評(píng)分為2b50~3，113名患者隨機(jī)分組接受動(dòng)脈內(nèi)阿替普酶或安慰劑治療。主要終點(diǎn)為90天時(shí)mRS評(píng)分為0~1分的患者比例，安全性終點(diǎn)包括癥狀性顱內(nèi)出血（sICH）發(fā)生率和死亡率。

結(jié)果顯示，在90天時(shí)，動(dòng)脈內(nèi)阿替普酶治療組中59.0%（36/61）的患者獲得了良好結(jié)局（mRS評(píng)分為0~1分），安慰劑組的患者比例為40.4%（21/52）（校正風(fēng)險(xiǎn)差18.4%; 95%CI, 0.3%～36.4%;

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圖1. CHOICE研究主要療效結(jié)局

在安全性方面，24小時(shí)內(nèi)sICH發(fā)生率阿替普酶組為0%，安慰劑組為3.8%（風(fēng)險(xiǎn)差?3.8%; 95%CI, ?13.2%～2.5%）； 90天死亡率阿替普酶組為8%，安慰劑組為15%（風(fēng)險(xiǎn)差?7.2%; 95%CI, ?19.2%～4.8%）。

研究表明在大血管閉塞性急性缺血性卒中且取栓后成功再通的患者中，與安慰劑相比，聯(lián)合使用動(dòng)脈內(nèi)阿替普酶使患者溶栓治療可獲得更好的功能結(jié)局。

PEARL研究：研究者發(fā)起的RCT為取栓后動(dòng)脈阿替普酶溶栓提供支持[4]

PEARL研究是一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、開放標(biāo)簽、盲法終點(diǎn)3期試驗(yàn)，于2023年8月至2024年10月期間，在中國(guó)28家卒中中心進(jìn)行，驗(yàn)證與標(biāo)準(zhǔn)藥物治療相比，取栓后動(dòng)脈內(nèi)阿替普酶在改善前循環(huán)大血管閉塞（LVO）-AIS患者神經(jīng)預(yù)后方面的優(yōu)效性假設(shè)。納入發(fā)病24小時(shí)內(nèi)的前循環(huán)LVO-AIS患者，其NIHSS評(píng)分為6~25分，取栓后eTICI評(píng)分為2b50~3，按照1：1隨機(jī)分配接受動(dòng)脈阿替普酶或標(biāo)準(zhǔn)藥物治療。

主要終點(diǎn)為90天mRS評(píng)分為0~1分的患者比例，安全性終點(diǎn)為36小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)sICH（Heidelberg標(biāo)準(zhǔn)）的患者比例、36小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)的任何顱內(nèi)出血（any-ICH）（Heidelberg分類）的患者比例以及90天內(nèi)全因死亡率。

共納入了324例患者接受隨機(jī)分組，阿替普酶組164名患者，標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組160名患者，橋接取栓占比41.7%。結(jié)果顯示，動(dòng)脈內(nèi)阿替普酶較標(biāo)準(zhǔn)藥物治療顯著提高90天mRS 0~1比例：44.8％ vs. 30.2％（RR: 1.45, 95%CI 1.08-1.96, RD: 14.99, 95%CI, 3.71-26.27,

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圖2. PEARL研究主要療效結(jié)局

亞組分析顯示，取栓前是否進(jìn)行靜脈溶栓（交互作用

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研究表明對(duì)于發(fā)病24h內(nèi)的前循環(huán)LVO-AIS患者，血管內(nèi)再通后動(dòng)脈內(nèi)阿替普酶治療可以顯著改善90天良好預(yù)后，且不增加sICH和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。

最新Meta分析：在改善3個(gè)月極好功能結(jié)局方面，阿替普酶在不同溶栓藥物中排名第一[5]

目前多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）對(duì)取栓后實(shí)現(xiàn)成功再通的患者進(jìn)行了動(dòng)脈內(nèi)溶栓評(píng)估，但研究結(jié)果并不一致，這引發(fā)了關(guān)于動(dòng)脈內(nèi)溶栓最有效的溶栓藥物以及最可能獲益的患者亞組等問題。近期，Georgios Tsivgoulis等整合最新RCT數(shù)據(jù)，進(jìn)行了系統(tǒng)綜述和配對(duì)meta分析，納入7項(xiàng)RCT（CHOICE、PEARL、ATTENTION-IA、POST-TNK、ANGLE-TNK、DATE、POST-UK），評(píng)估LVO-AIS患者中，取栓后輔助動(dòng)脈內(nèi)溶栓與單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)藥物治療相比的有效性和安全性，并按溶栓藥物（阿替普酶、替奈普酶、尿激酶）進(jìn)行分層，進(jìn)行預(yù)設(shè)的亞組分析（靜脈溶栓預(yù)處理、溶栓劑量、再灌注程度）。

研究包括1083 名接受動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療的患者和1048 名單純接受最佳藥物治療的患者。主要終點(diǎn)為3個(gè)月時(shí)mRS評(píng)分為0~1分的患者比例，安全性終點(diǎn)包括sICH、any-ICH以及90天內(nèi)全因死亡率。

結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)藥物治療相比，動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療的患者在3個(gè)月時(shí)獲得極好功能結(jié)局的比例顯著更高（RR: 1.23; 95%CI: 1.11~1.36; I2=0%），3個(gè)月時(shí)的殘疾率更低（合并比值比: 1.10; 95%CI: 1.03~1.18; P＜0.005; I2=0%）。動(dòng)脈內(nèi)溶栓的需治療人數(shù)（NNT）為12（95%CI: 8~25）。兩組在安全性方面無(wú)顯著差異。

盡管不同溶栓藥物之間未觀察到顯著的亞組差異，然而，網(wǎng)狀薈萃分析顯示，動(dòng)脈內(nèi)使用阿替普酶和替奈普酶與極好功能結(jié)局改善顯著相關(guān)，尿激酶則無(wú)此關(guān)聯(lián)（圖3）。阿替普酶在不同溶栓藥物中的療效排名第一，體現(xiàn)在更高的累積排名曲線下面積百分比(SUCRA) 值上（SUCRA值：阿替普酶 90%，替奈普酶 61%，尿激酶61%）。

注：網(wǎng)狀薈萃分析可通過(guò)SUCRA值對(duì)治療方案進(jìn)行排序評(píng)估，SUCRA值代表一種治療方案成為最佳選擇的概率[6]。本研究中SUCRA值越高表示療效越好（即3個(gè)月時(shí)達(dá)到極好功能結(jié)局的比例更高）。

圖3. 動(dòng)脈溶栓與標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的患者在3個(gè)月時(shí)獲得良好功能結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)比森林圖（按溶栓藥物分層）

（注：IAT：動(dòng)脈內(nèi)溶栓；BMT：標(biāo)準(zhǔn)藥物治療）

此外，亞組分析均未發(fā)現(xiàn)靜脈溶栓預(yù)處理、大血管再灌注程度（eTICI 2b vs. 2c/3）或溶栓劑量對(duì)極好功能結(jié)局有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。這些發(fā)現(xiàn)表明，動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療的益處可能適用于不同的再灌注等級(jí)，并支持了以下假設(shè)：即使在血管造影顯示近乎完全再灌注的患者中，改善微血管灌注也可能有助于改善結(jié)局。

專家點(diǎn)評(píng)

微循環(huán)灌注障礙是大血管再通后功能恢復(fù)不佳的原因之一。目前的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于再通成功的AIS患者，動(dòng)脈內(nèi)溶栓作為血管內(nèi)治療的輔助手段，可提高患者獲得極好功能結(jié)局的比例，同時(shí)不會(huì)增加不良安全事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。支持動(dòng)脈內(nèi)溶栓作為一種針對(duì)性的再通后策略，在改善因LVO-AIS患者神經(jīng)功能恢復(fù)中具有潛在作用。

最新Meta分析為不同溶栓藥物的相對(duì)療效提供了見解，研究提示，阿替普酶和替奈普酶均與更好的功能結(jié)局相關(guān)，尿激酶則無(wú)關(guān)，其中阿替普酶的療效排名最高。僅一項(xiàng) RCT（POST-UK[7]）評(píng)估了尿激酶，兩項(xiàng)RCT（CHOICE、PEARL）評(píng)估了阿替普酶，均取得陽(yáng)性結(jié)果。四項(xiàng)RCT（ATTENTION-IA[8]、POST-TNK[9]、ANGLE-TNK[10]、DATE[11]）評(píng)估了國(guó)產(chǎn)替奈普酶，ATTENTION-IA和POST-TNK結(jié)果均為陰性，DATE為1b/2a期臨床試驗(yàn)，樣本量相對(duì)較小，提示0.3125mg/kg和0.0625mg/kg劑量安全，不能明確療效，僅ANGLE-TNK結(jié)果為陽(yáng)性，且納入患者中eTICI 2b占比較多，也是亞組分析中更易獲得陽(yáng)性的群體。

期待隨著更多試驗(yàn)數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，如正在進(jìn)行的IA-SUCCESS（前循環(huán)LVO-AIS患者成功再通后動(dòng)脈內(nèi)阿替普酶溶栓；3期）、IAT-TOP（后循環(huán)LVO-AIS患者成功取栓后動(dòng)脈內(nèi)阿替普酶溶栓）、CHOICE-2（LVO-AIS患者動(dòng)脈內(nèi)阿替普酶；3期）、TECNO（LVO-AIS取栓后動(dòng)脈內(nèi)原研替奈普酶；3期）、EXTEND-AGNES TNK （前循環(huán)LVO-AIS取栓后動(dòng)脈內(nèi)原研替奈普酶2b/3期）等，動(dòng)脈內(nèi)溶栓可能成為優(yōu)化血管內(nèi)治療后微循環(huán)再灌注和功能結(jié)局的重要手段，并且有助于細(xì)化輔助溶栓的作用。

專家簡(jiǎn)介

唐亞梅 教授

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院

副院長(zhǎng)，腦科學(xué)中心、神經(jīng)科學(xué)科帶頭人

教授、主任醫(yī)師、研究員

• 中國(guó)神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)理事
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)青年委員
  

• 廣東省卒中學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)
  

• 廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)副主任委員
  

• 廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)副主任委員
  

• 2019年獲國(guó)家杰出青年科學(xué)基金，2016年獲國(guó)家優(yōu)秀青年科學(xué)基金；曾獲廣東省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)（第一完成人）、首屆中國(guó)十大杰出青年神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師、教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才、第七屆樹蘭醫(yī)學(xué)青年獎(jiǎng)
  

• 以第一/通訊作者在

  J Clin Oncol、Sci Transl Med、Neuron、Neuro Oncol、Brain、Clin Cancer Res、EClinicalmedicine、Neurology

  等雜志發(fā)表SCI論文數(shù)80余篇，被

  Nat Rev Neurosci

  進(jìn)行亮點(diǎn)推薦；授權(quán)專利7項(xiàng)

• 獲邀于國(guó)際卒中大會(huì)（2025 ISC）、美國(guó)神經(jīng)科學(xué)年會(huì)（2019/2016/2014 SfN）、冷泉港亞洲膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)議（2016，2018）發(fā)言；研究成果直接推動(dòng)國(guó)際指南修訂，并牽頭制定中國(guó)放射性腦損傷診治專家共識(shí)，主編專著3項(xiàng)

參考文獻(xiàn)：

[1] 中國(guó)卒中學(xué)會(huì), 中國(guó)卒中學(xué)會(huì)神經(jīng)介入分會(huì), 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)卒中預(yù)防與控制專業(yè)委員會(huì)介入學(xué)組. 急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國(guó)指南2023 [J]. 中國(guó)卒中雜志, 2023,18(6):684-711.

[2] 熊云云,霍曉川,賈白雪,等. 卒中：回眸2022 [J]. 中國(guó)卒中雜志, 2023, 18 (01): 1-16.

[3] Renú A, et al. Effect of Intra-arterial Alteplase vs Placebo Following Successful Thrombectomy on Functional Outcomes in Patients With Large Vessel Occlusion Acute Ischemic Stroke: The CHOICE Randomized Clinical Trial [J]. JAMA. 2022 Mar 1;327(9):826-835.

[4] Yamei Tang, et al. Intra-arterial Alteplase For Acute Ischemic Stroke after Mechanical Thrombectomy (PEARL): a Multicenter Randomized Trial [C]. 2025 International Stroke Conference (ISC), February 5-7,2025, Los Angeles, California, USA.

[5] Palaiodimou L, et al. The Added Benefit of Intra-Arterial Thrombolysis After Successful Recanalization by Endovascular Treatment: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized-Controlled Clinical Trials [J]. Eur J Neurol. 2025 Jul;32(7):e70270.

[6] Lim A, et al. Comparison of Dual Antiplatelet Therapies for Minor, Nondisabling, Acute Ischemic Stroke: A Bayesian Network Meta-Analysis. JAMA Netw Open. 2024 May 1;7(5):e2411735.

[7] Liu C, et al; POST-UK investigators. Intra-Arterial Urokinase After Endovascular Reperfusion for Acute Ischemic Stroke: The POST-UK Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025 Feb 18;333(7):589-598.

[8] Hu W, et al. Intra-arterial tenecteplase after successful endovascular recanalisation in patients with acute posterior circulation arterial occlusion (ATTENTION-IA): multicentre randomised controlled trial. BMJ. 2025 Jan 14;388:e080489.

[9] Huang J, et al; POST-TNK Investigators. Intra-Arterial Tenecteplase Following Endovascular Reperfusion for Large Vessel Occlusion Acute Ischemic Stroke: The POST-TNK Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025 Feb 18;333(7):579-588.

[10] Miao Z, Luo G, Song L, et al. Intra-arterial Tenecteplase for Acute Stroke After Successful Endovascular Therapy: The ANGEL-TNK Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online July 05, 2025. doi:10.1001/jama.2025.10800

[11] Hou X, et al. Intra-Arterial Tenecteplase After Successful Reperfusion in Large Vessel Occlusion Stroke: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2025 Jul 5:e252036. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.2036.

審批號(hào)：SC-CN-17994
有效期至2026年8月22日

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