【導(dǎo)讀】炎癥性腸病（IBD）在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，慢性炎癥的持續(xù)存在可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌（CAC）。KLK1 在腸黏膜屏障中的潛在作用仍不清楚。

近日，南京大學(xué)/上海交大/南京中醫(yī)藥大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)合作在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“KLK1 as an Epithelial-Specific Brake Inhibits Colorectal Tumorigenesis by Suppressing B1R-Mediated Fibroblast Phenotypic Transition”，本研究探究了 KLK1 在維持腸屏障完整性方面的保護(hù)作用。KLK1-AAV2 敲低小鼠表現(xiàn)出結(jié)腸炎癥狀加重，包括嚴(yán)重腹瀉和黏膜屏障標(biāo)志物受損，而潰瘍性結(jié)腸炎患者和結(jié)直腸癌樣本中的 KLK1 水平顯著降低。至關(guān)重要的是，補(bǔ)充 KLK1 可逆轉(zhuǎn)這些病理變化，表明其在維持上皮屏障功能和調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)相互作用方面具有雙重作用。這些發(fā)現(xiàn)將 KLK1 定位為治療結(jié)腸炎和預(yù)防結(jié)直腸癌的潛在治療靶點(diǎn)，通過其對(duì)黏膜保護(hù)和基質(zhì)重塑過程的調(diào)節(jié)，為炎癥性腸病的發(fā)病機(jī)制提供了新的見解。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507063

背景知識(shí)

01

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種慢性非特異性炎癥性腸病。長(zhǎng)期的慢性炎癥會(huì)增加 UC 患者結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌（CAC）的發(fā)病率。結(jié)直腸癌的發(fā)病順序?yàn)橄倭?- 異型增生 - 癌，而 CAC 的發(fā)病順序?yàn)檠装Y - 異型增生 - 癌。激肽釋放酶 - 激肽系統(tǒng)（KKS）是參與炎癥反應(yīng)的體液防御系統(tǒng)的一部分。然而，在嚴(yán)重炎癥情況下，KKS 會(huì)放大炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致組織破壞和慢性炎癥。

EGR1 被確定為結(jié)腸炎相關(guān)癌癥發(fā)病機(jī)制中 KLK1 的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子

02

先前的研究發(fā)現(xiàn)，在炎癥轉(zhuǎn)化過程中 KLK1 的表達(dá)顯著降低，但其調(diào)控機(jī)制尚不明確。為了揭示 KLK1 表達(dá)的分子基礎(chǔ)，研究人員將從轉(zhuǎn)錄調(diào)控水平進(jìn)一步探究影響 KLK1 調(diào)控的機(jī)制。

為了進(jìn)一步確認(rèn) EGR1 對(duì) KLK1 的調(diào)控作用，研究人員設(shè)計(jì)了 EGR1 過表達(dá)/挽救實(shí)驗(yàn)和熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)，以進(jìn)一步驗(yàn)證 EGR1 與 KLK1 之間的調(diào)控關(guān)系。研究表明，當(dāng) EGR1 過表達(dá)時(shí)，KLK1 的轉(zhuǎn)錄水平顯著上調(diào)（P < 0.0001）。這部分的結(jié)果表明 EGR1 可促進(jìn) KLK1 的表達(dá)，提示 EGR1 可能作為 KLK1 的轉(zhuǎn)錄激活因子，支持了兩者之間的調(diào)控關(guān)系。

此外，研究人員還構(gòu)建了一個(gè)包含 KLK1 啟動(dòng)子的熒光素酶報(bào)告質(zhì)粒。結(jié)果表明，在 HT29-MTX 細(xì)胞中，EGR1 過表達(dá)組顯著提高了 KLK1 啟動(dòng)子的熒光素酶活性（P < 0.0001），而基礎(chǔ)載體（pGL3-Basic）則沒有顯著激活作用?；A(chǔ)載體組顯示在炎癥條件下熒光素酶活性降低，而 EGR1 過表達(dá)組表明其對(duì) KLK1 啟動(dòng)子具有顯著的轉(zhuǎn)錄激活作用（P = 0.0118）。該實(shí)驗(yàn)直接證明了 EGR1 可通過啟動(dòng)子在功能水平上激活 KLK1 的表達(dá)。

隨后，研究人員利用 Jaspar Base 預(yù)測(cè) EGR1 與 KLK1 轉(zhuǎn)錄起始前區(qū)域的可能結(jié)合位點(diǎn)，結(jié)果揭示了五個(gè)可能的結(jié)合位點(diǎn)。研究人員研究了細(xì)胞因子刺激下 EGR1 的結(jié)合情況，發(fā)現(xiàn) IL-1β/TNF-α 減弱了其與 KLK1 啟動(dòng)子區(qū)域的結(jié)合，這解釋了炎癥后 KLK1 表達(dá)的下降。因此，EGR1 可能是 KLK1 的轉(zhuǎn)錄促進(jìn)因子。

這些發(fā)現(xiàn)首次揭示了 EGR1 是調(diào)節(jié) KLK1 表達(dá)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，從轉(zhuǎn)錄水平上為 KLK1 表達(dá)失調(diào)提供了分子機(jī)制，表明 EGR1-KLK1 軸可能通過調(diào)節(jié) PTEN 等通路抑制炎癥向癌癥的轉(zhuǎn)化，為靶向干預(yù)提供了新策略。

KLK1 的減少可能是由于 EGR1 的轉(zhuǎn)錄調(diào)控所致

研究意義

03

這些發(fā)現(xiàn)加深了我們對(duì) KLK1 在結(jié)腸炎和結(jié)直腸癌中作用的理解，并為新的治療策略奠定了基礎(chǔ)。KLK1 作為治療結(jié)腸炎和炎癥相關(guān)癌癥或腺瘤癌的藥物具有潛在的應(yīng)用前景，但仍需進(jìn)一步深入研究和改進(jìn)。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507063

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