【寫在前面】：本期推薦的是由中國醫(yī)學科學院藥物研究所天然藥物生物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室/北京協(xié)和醫(yī)學院、吉林大學第一醫(yī)院等研究團隊合作近期發(fā)表于Acta Pharmaceutica Sinica B(IF14.5）的一篇文章，揭示脆弱擬桿菌源性琥珀酸通過抑制肝臟AMPD2促進尿酸降解：植物基-小檗堿改善高尿酸血癥的研究進展。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Bacteroides fragilis-derived succinic acid promotes the degradation of uric acid by inhibiting hepatic AMPD2: Insight into how plant-based berberine ameliorates hyperuricemia

近幾十年來，由于生活方式的改變，高尿酸血癥和痛風的患病率急劇上升。目前推薦用于治療高尿酸血癥的藥物與限制其臨床使用的不良反應有關。在這項研究中，我們報道了小檗堿（BBR）是治療高尿酸血癥的有效候選藥物，其機制可能涉及調(diào)節(jié)腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物琥珀酸。BBR在急性和慢性高尿酸血癥動物模型中均顯示出良好的治療效果。在一項臨床試驗中，口服BBR 6個月通過調(diào)節(jié)腸道微生物群降低了22名參與者的血尿酸水平，從而導致擬桿菌豐度增加和狹義梭菌1減少。此外，將脆弱擬桿菌移植到ICR小鼠體內(nèi)，結(jié)果表明脆弱擬桿菌對尿酸的治療作用與BBR相似。值得注意的是，擬桿菌屬的代謝產(chǎn)物琥珀酸顯著降低了尿酸水平。隨后的細胞和動物實驗表明，腸道代謝產(chǎn)物琥珀酸通過抑制腺苷酸脫氨酶2（AMPD2）來調(diào)節(jié)肝臟中上游的尿酸合成途徑，AMPD2是一種負責將腺苷酸（AMP）轉(zhuǎn)化為肌苷酸（IMP）的酶。這種抑制導致IMP水平降低，磷酸鹽水平升高。IMP的減少導致下游次黃嘌呤、黃嘌呤和尿酸的產(chǎn)生減少。BBR還顯示出優(yōu)異的腎臟保護作用，改善了與高尿酸血癥相關的腎病。總之，BBR有可能通過腸-肝軸成為治療高尿酸血癥的有效方法。

圖文摘要

【前言】

小檗堿（BBR）是中藥黃連的主要活性成分。BBR作為治療腹瀉的常見天然藥物，其安全性和有效性已在多年的使用中得到證實。此外，BBR的低溶解度和低滲透性（離子形式）導致生物利用度低，這導致大量BBR在腸道中積累，并提供了BBR與腸道微生物群相互作用的可能性；因此，通過腸道微生物群對BBR的治療效果和機制的研究已經(jīng)出現(xiàn)，包括對高脂血癥2型糖尿病、慢性腎病、帕金森病和非酒精性脂肪肝病18的研究。BBR可能是一種有前景的候選藥物，通過多靶點機制治療能量代謝紊亂。

在這項研究中，我們通過腸-肝軸揭示了BBR對高尿酸血癥的治療作用。BBR顯著緩解了高尿酸血癥和由高尿酸血癥引起的腸道微生物群紊亂。特別是，BBR在動物模型和臨床糞便樣本中恢復了擬桿菌的豐度，降低了狹義梭菌的豐度。脆弱擬桿菌移植實驗表明，脆弱擬桿菌顯著降低了血尿酸水平，增加了琥珀酸含量，從而改變了肝臟中的尿酸代謝。此外，BBR直接抑制AMPD2的活性，以減少肝臟中尿酸的產(chǎn)生，這表明這種天然藥物除了調(diào)節(jié)糖脂代謝外，還可能具有調(diào)節(jié)核酸代謝的潛力。

【結(jié)果部分】

1.BBR顯著改善ICR小鼠的慢性/急性高尿酸血癥。

2.BBR改變了慢性高尿酸血癥動物模型中的腸道微生物群組成。

3.BBR改變高尿酸血癥患者的腸道微生物群組成。

4.脆弱擬桿菌及其代謝產(chǎn)物琥珀酸顯著降低了高尿酸血癥動物模型中的血漿尿酸水平。

5.BBR通過降低肝臟AMPD2活性和通過腸道琥珀酸增加體內(nèi)磷酸鹽水平來抑制尿酸合成途徑。

6.BBR在高尿酸血癥腎病模型中表現(xiàn)出腎臟保護作用。

7.圖文摘要：BBR是一種有前景的治療高尿酸血癥的藥物，其基礎是抑制由腸道微生物群引發(fā)的肝臟AMPD2。

【結(jié)論與討論】

BBR在動物模型和臨床隊列中均顯示出顯著的降尿酸作用。它通過上調(diào)擬桿菌的豐度來增加琥珀酸水平，琥珀酸抑制肝臟中的AMPD2活性以降低尿酸水平（圖7）。BBR還顯示出優(yōu)異的腎臟保護作用，改善了與高尿酸血癥相關的腎病?；谏鲜鲎C據(jù)，BBR可能是一種有前景的治療高尿酸血癥的藥物，其作用機制是通過抑制腸道微生物群引發(fā)的肝臟AMPD2活性。

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