前言：cγc受體亞基最初被作為IL-2的中等和高親和力受體復(fù)合物的一個(gè)亞基被發(fā)現(xiàn)。

其中，中親和力受體由IL-2Rβ和cγc組成，而高親和力受體則由IL-2Rα、IL-2Rβ和cγc三者組成。

（這個(gè)知識(shí)點(diǎn)的延伸請(qǐng)看：）

但它同時(shí)也是其他細(xì)胞因子如IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 和 IL-21等的不可替代受體亞基，因此也稱“共用γ鏈（common γ chain, cγc）”

當(dāng)然了，這些細(xì)胞因子也因此被統(tǒng)稱為cγc家族細(xì)胞因子。

基因敲除研究表明，大多cγc家族細(xì)胞因子的缺失并不影響T細(xì)胞發(fā)育或存活，而IL-7缺失足以產(chǎn)生cγc缺失所致的免疫缺陷表型。

因此cγc對(duì)T細(xì)胞的重要作用主要通過IL-7信號(hào)來傳導(dǎo)。

當(dāng)然，除IL-7外其他cγc家族細(xì)胞因子在T細(xì)胞發(fā)育的不同時(shí)期也有重要作用。

如，IL-2信號(hào)對(duì)Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育至關(guān)重要，IL-4信號(hào)對(duì)胸腺中eomesodermin陽性先天性CD8 T細(xì)胞的發(fā)育起重要調(diào)控作用。

此外，IL-15信號(hào)對(duì)于記憶T細(xì)胞的分化必不可少，而IL-21信號(hào)則促進(jìn)效應(yīng)CD4 T細(xì)胞發(fā)育，如濾泡輔助T細(xì)胞和Th17細(xì)胞。

各種cγc家族細(xì)胞因子在T細(xì)胞的發(fā)育和分化過程中分別發(fā)揮獨(dú)特且不可代替的作用，這都依賴于cγc實(shí)現(xiàn)高親和力的細(xì)胞因子結(jié)合和信號(hào)傳導(dǎo)。

01

cγc基因和蛋白結(jié)構(gòu)

cγc基因位于X染色體Xq13區(qū)，是唯一編碼于 X 染色體上的細(xì)胞因子受體。

共含有八個(gè)外顯子（E1–E8），外顯子1–5編碼胞外結(jié)構(gòu)域，外顯子6編碼跨膜區(qū)，外顯子7–8組成胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。

cγc基因是X-連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷?。╔-SCID）的病理基因，為單等位基因表達(dá)。

攜帶 cγc 突變的男性會(huì)有免疫缺陷表型，而攜帶 cγc 突變的女性則為免疫正常。

正常情況下，X染色體失活是個(gè)隨機(jī)事件，在雜合攜帶者中應(yīng)同時(shí)存在表達(dá)和不表達(dá) cγc 的 T 細(xì)胞。

然而，在女性攜帶者體內(nèi)，所有 T 細(xì)胞都選擇性地失活了攜有 X-SCID 等位基因的 X 染色體。

因此，在X-SCID攜帶者T細(xì)胞中，X染色體失活是非隨機(jī)的。當(dāng)然，或者說只有表達(dá)功能性cγc蛋白的T細(xì)胞才能發(fā)育和存活。

由于cγc對(duì)所有cγc家族細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)都是必需的，因此cγc免疫缺陷的臨床表現(xiàn)可能是多種或某一種cγc家族細(xì)胞因子缺失的綜合效應(yīng)。

另外，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的傳統(tǒng)前體mRNA剪接生成成熟轉(zhuǎn)錄本，編碼具有信號(hào)傳導(dǎo)功能的跨膜型cγc。

但mRNA 的可變剪接則產(chǎn)生不含跨膜區(qū)的可溶性cγc剪接形式。

cγc的胞外結(jié)構(gòu)以兩個(gè)Ⅲ型纖維連接蛋白結(jié)構(gòu)域?yàn)樘卣鳎@兩個(gè)結(jié)構(gòu)域通過二硫鍵形成三級(jí)結(jié)構(gòu)，這對(duì)于與cγc受體家族其他成員的相互作用是必需的。

cγc的近膜區(qū)擁有該家族共有的WSXWS基序。

而胞內(nèi)近膜區(qū)（胞質(zhì)殘基5–37，稱PROX區(qū)域）具有Box 1和Box 2結(jié)構(gòu)域，Box 1位于PROX區(qū)N端，Box 2則緊接PROX區(qū)下游的14個(gè)氨基酸，他們的功能是介導(dǎo) JAK3 和cγc的結(jié)合。

另外胞內(nèi)結(jié)構(gòu)還含4個(gè)酪氨酸殘基，生理意義尚不明確。

目前關(guān)于調(diào)控cγc基因表達(dá)的機(jī)制知之甚少。但所有淋巴細(xì)胞都持續(xù)表達(dá)cγc，不同淋巴細(xì)胞亞群中，cγc表達(dá)水平不同，且隨活化狀態(tài)變化。

調(diào)控cγc表達(dá)很重要，因?yàn)樽C據(jù)表明，cγc蛋白表達(dá)量直接決定了cγc家族細(xì)胞因子信號(hào)的激活閾值。cγc表達(dá)量越高，T細(xì)胞數(shù)量越多，且IL-2誘導(dǎo)的STAT5磷酸化水平越高。

有趣的是，單個(gè)cγc家族細(xì)胞因子對(duì)cγc表達(dá)水平的敏感性存在差異。與IL-2或IL-15相比，IL-7對(duì)于下游STAT5激活需要更多的表面cγc。

02

cγc的信號(hào)通路

cγc本身不與細(xì)胞因子結(jié)合，但對(duì)不同專有細(xì)胞因子受體的影響各不相同，對(duì)IL-2Rβ的影響最強(qiáng)，可導(dǎo)致IL-2結(jié)合能力提升大約100倍。

cγc的信號(hào)傳導(dǎo)始于特有細(xì)胞因子受體與cγc鏈的異二聚化。

二聚化使受體的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)在空間上靠近，進(jìn)而導(dǎo)致受體相關(guān)蛋白酪氨酸激酶的互相磷酸化和激活。

cγc家族細(xì)胞因子特有受體（即IL-2Rβ、IL-4Rα、IL-7Rα、IL-9Rα和IL-21R）大都與蛋白酪氨酸激酶JAK1相關(guān)。

cγc受體則僅僅和JAK3結(jié)合。

IL-2Rα和IL-15Rα是例外，它們不與任何激酶結(jié)合，僅作為提高受體復(fù)合物親和力的輔助分子。

激活的JAK1/JAK3會(huì)磷酸化細(xì)胞因子受體胞質(zhì)尾的特定位點(diǎn)，從而募集下游信號(hào)分子參與。

最終，JAK1/JAK3的激活觸發(fā)了由STAT5和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）介導(dǎo)的信號(hào)通路，誘導(dǎo)相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)，如上調(diào)抗凋亡分子Bcl-2及促進(jìn)細(xì)胞代謝活動(dòng)。

cγc細(xì)胞因子信號(hào)可以提供生存信號(hào)、抑制促凋亡信號(hào)、增強(qiáng)代謝活動(dòng)、并促進(jìn)決定淋巴細(xì)胞分化方向和成熟的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)。

03

可溶cγc蛋白

小鼠cγc鏈?zhǔn)且环N64 kD的I型跨膜受體，由270個(gè)氨基酸的胞外區(qū)、29個(gè)氨基酸的跨膜區(qū)及85個(gè)氨基酸的胞內(nèi)區(qū)組成。

在所有cγc家族因子受體中，cγc的胞外區(qū)最大，但胞內(nèi)尾卻最短。

胞內(nèi)尾對(duì)cγc功能至關(guān)重要，缺失胞內(nèi)區(qū)的cγc依然可以膜結(jié)合分子的形式表達(dá)于細(xì)胞表面，但功能缺失。

另一種cγc，沒有胞內(nèi)區(qū)和跨膜區(qū)。這種cγc不表達(dá)于細(xì)胞表面，而以可溶性cγc蛋白（scc）形式分泌。

這種scc并非膜cγc蛋白的剪切或蛋白酶降解，而是由cγc前體mRNA的可變剪接生成的。

cγc基因包含8個(gè)外顯子，外顯子1-5編碼胞外區(qū)，外顯子7-8編碼胞內(nèi)區(qū)，跨膜區(qū)由單一外顯子6編碼。

表達(dá)于膜上的全長(zhǎng)cγc包含全部8個(gè)外顯子，而可變剪接跳過了外顯子6，從而生成了一個(gè)缺少跨膜區(qū)的新型cγc產(chǎn)物。

更重要的是，外顯子5直接與外顯子7連接，導(dǎo)致cγc開放閱讀框移碼，使其C末端帶有9個(gè)新氨基酸（CLQFPPSRI）并伴隨終止密碼子。

對(duì)應(yīng)的在人類中也發(fā)現(xiàn)了cγc的可變剪接，且閱讀框移碼后新生成7氨基酸表位RCPEFPP及終止密碼子。

剪接型scc蛋白C端CLQFPPSRI表位中的半胱氨酸形成分子間二硫鍵。人scc剪接后C端RCPEFPP片段同樣引入了一個(gè)半胱氨酸。

因此，scc不僅具有可溶性，還能以同源二聚體形式存在。

cγc家族的其他受體成員也能生成可溶性受體，在小鼠和人中都有發(fā)現(xiàn)，包括IL-2Rα、IL-2Rβ、IL-4Rα、IL-7Rα、IL-9Rα和IL-15Rα。

這些可溶性家族受體的共同特征是都能保留對(duì)各自配體的結(jié)合能力。因此，他們可與膜型細(xì)胞因子受體競(jìng)爭(zhēng)配體，進(jìn)而降低配體的生物可及性；

但可溶性IL-15Rα可以和細(xì)胞因子形成復(fù)合物，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞因子的“轉(zhuǎn)遞”（trans-presentation），顯著提升某一細(xì)胞因子的有效濃度，有時(shí)甚至能增強(qiáng)其生物學(xué)效應(yīng)。

然而，與cγc家族的其他成員不同，cγc的胞外結(jié)構(gòu)對(duì)任何細(xì)胞因子都不具備親和力。

scc二聚化大大提高了其與專有細(xì)胞因子受體（如IL-7Rα與IL-2Rβ）的結(jié)合能力（提高約50倍），使scc能在沒有細(xì)胞因子存在的情況下直接結(jié)合T細(xì)胞表面的細(xì)胞因子受體，從而干擾cγc家族細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)。

產(chǎn)生Th17細(xì)胞是一類促炎性T細(xì)胞，可介導(dǎo)結(jié)腸炎和腦部炎癥等自身免疫病。IL-2可以抑制Th17細(xì)胞生成，反之，抑制IL-2信號(hào)則促進(jìn)Th17分化。由于重組scc蛋白抑制IL-2信號(hào)，所以scc在體外促進(jìn)Th17分化。

這一生物學(xué)意義在T細(xì)胞介導(dǎo)的多發(fā)性硬化癥的鼠模型/實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）自免疾病模型中被證明。

這些結(jié)果也與臨床觀察一致，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑液或克羅恩病患者的血清中同樣可檢測(cè)到高水平的scc蛋白。

然而，在感染外源病原時(shí)，Th17細(xì)胞對(duì)病原體清除和宿主防御至關(guān)重要。scc通過 Th17 細(xì)胞誘導(dǎo)快速而強(qiáng)烈的促炎反應(yīng)，幫機(jī)體迅速清除病原。

這些結(jié)果確立了scc作為T細(xì)胞重要效應(yīng)分子的地位，且是炎癥性疾病新型調(diào)控因子，這也提示scc有望成為免疫治療的新靶點(diǎn)。

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