長期以來，阿司匹林作為抗血小板治療的基石藥物，在冠狀動脈疾?。–AD）二級預(yù)防中占據(jù)不可動搖的地位。然而，近日國際頂級醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》發(fā)表的一項納入近2.9萬例患者的大型Meta分析結(jié)果，可能對這一傳統(tǒng)觀念發(fā)起強勁挑戰(zhàn)。研究顯示，氯吡格雷在降低CAD患者長期主要不良心腦血管事件方面優(yōu)于阿司匹林，且安全性相當(dāng)。這一發(fā)現(xiàn)可能重塑CAD二級預(yù)防的抗血小板治療策略。

CAD是全球范圍內(nèi)致殘和致死的主要原因之一?？寡“逯委熓荂AD患者二級預(yù)防的基石，旨在降低血栓事件風(fēng)險，預(yù)防心肌梗死、腦卒中等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。

數(shù)十年來，阿司匹林一直被視為CAD二級預(yù)防的標準治療，多項里程碑式研究奠定了其地位。然而，阿司匹林治療存在明顯局限性，包括“阿司匹林抵抗”現(xiàn)象（5%~40%患者對阿司匹林反應(yīng)不佳）、胃腸道不良反應(yīng)和出血風(fēng)險等。

氯吡格雷作為另一種常用抗血小板藥物，通過選擇性抑制P2Y12ADP受體發(fā)揮作用，其作用機制不同于阿司匹林（通過抑制環(huán)氧合酶-1）。在急性冠脈綜合征和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療領(lǐng)域，氯吡格雷已證明其價值，但在CAD長期二級預(yù)防中，兩種藥物孰優(yōu)孰劣一直缺乏明確證據(jù)。

嚴謹?shù)拇笠?guī)模Meta分析

這項發(fā)表于《柳葉刀》的研究是一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析，旨在全面評估氯吡格雷與阿司匹林在CAD患者二級預(yù)防中的相對療效和安全性。

研究團隊檢索了多個主要數(shù)據(jù)庫（MEDLINE、Embase、Cochrane中央對照試驗注冊庫）從建庫至2023年6月的相關(guān)文獻，最終納入7項高質(zhì)量隨機對照試驗，總計覆蓋28 982例CAD患者。所有納入試驗均直接比較了氯吡格雷（75 mg/d）與阿司匹林（通常為100 mg/d）在CAD二級預(yù)防中的效果。

研究設(shè)計嚴謹，采用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具對納入研究進行質(zhì)量評價，并使用GRADE方法評估證據(jù)質(zhì)量。主要終點為主要不良心腦血管事件（MACCE） 的復(fù)合終點，通常包括心血管死亡、心肌梗死、腦卒中及血運重建。安全性終點包括大出血事件（根據(jù)ISTH或TIMI標準）和全因死亡率。

氯吡格雷展現(xiàn)顯著優(yōu)勢

經(jīng)過中位時間5.5年的隨訪，這項Meta分析獲得了令人矚目的結(jié)果：

療效方面：氯吡格雷組患者的MACCE發(fā)生率顯著低于阿司匹林組，風(fēng)險比為0.86（95% CI：0.79~0.94；p<0.01）。這意味著與阿司匹林相比，氯吡格雷治療可使患者發(fā)生MACCE的風(fēng)險降低14%。

亞組分析顯示，氯吡格雷的優(yōu)勢在不同亞組中基本一致，包括不同年齡、性別、糖尿病狀態(tài)和腎功能水平患者群體。特別值得注意的是，在既往有心肌梗死或血運重建史的高?；颊咧校冗粮窭椎膬?yōu)勢更為明顯。

安全性方面：兩種藥物在長期用藥的安全性方面相當(dāng)。氯吡格雷組與阿司匹林組在主要出血事件（包括顱內(nèi)出血和致命性出血）方面無顯著差異（HR 0.89，95% CI 0.76~1.04）。此外，全因死亡率兩組間也無統(tǒng)計學(xué)差異。

特別值得關(guān)注的是，阿司匹林組胃腸道不適和輕微出血事件的發(fā)生率顯著高于氯吡格雷組，這一發(fā)現(xiàn)對于需要長期服藥的患者的生活質(zhì)量具有重要意義。

為什么氯吡格雷可能更優(yōu)？

從藥理學(xué)角度，氯吡格雷相對于阿司匹林可能具有多項理論優(yōu)勢：

作用機制不同：阿司匹林通過不可逆抑制環(huán)氧合酶-1（COX-1）減少血栓素A2生成，主要影響血小板聚集的一條通路。而氯吡格雷作為前體藥物，其活性代謝物通過不可逆地抑制P2Y12ADP受體，阻斷ADP介導(dǎo)的血小板活化，作用于血小板聚集的另一條關(guān)鍵通路。

抗炎作用：近年研究發(fā)現(xiàn)，P2Y12受體抑制不僅影響血小板聚集，還可能通過調(diào)制炎癥反應(yīng)發(fā)揮心血管保護作用，這可能部分解釋氯吡格雷的長期優(yōu)勢。

避免阿司匹林抵抗：20%~30%患者存在不同程度的"阿司匹林抵抗"，可能與COX-1基因多態(tài)性、血小板更新加快或合并使用非甾體抗炎藥等因素有關(guān)。氯吡格雷提供了一種替代機制，可能在這些患者中特別有效。

胃腸道安全性：阿司匹林對胃腸道黏膜有直接刺激作用，并抑制保護胃黏膜的前列腺素合成，而氯吡格雷對胃腸道的影響較小，這可能解釋其在胃腸道不良反應(yīng)方面的優(yōu)勢。

結(jié)論

《柳葉刀》發(fā)表的這項大規(guī)模Meta分析表明，對于CAD的長期二級預(yù)防，與阿司匹林相比，氯吡格雷在降低主要不良心腦血管事件方面展現(xiàn)出更優(yōu)的療效，且不增加出血風(fēng)險。

這提示我們，在CAD的長期管理策略中，抗血小板藥物的選擇應(yīng)該更加靈活和個體化。氯吡格雷有望成為部分患者，特別是高風(fēng)險或?qū)Π⑺酒チ植荒褪芑颊叩膬?yōu)選長期單藥維持治療方案。

當(dāng)然，最終的臨床決策應(yīng)基于醫(yī)患共同討論，綜合權(quán)衡療效、安全性和社會經(jīng)濟因素。這一重磅研究無疑將推動心血管疾病抗血小板治療格局的進一步演變，但阿司匹林仍會在CAD治療中占有一席之地，特別是在資源有限的環(huán)境中。