美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于近日正式提出一項(xiàng)針對超罕見遺傳病藥物的新評(píng)審框架——罕見病證據(jù)原則（Rare Disease Evidence Principles, RDEP），允許符合條件的藥物通過單臂試驗(yàn)（僅治療組、無對照組）結(jié)合其他支持性數(shù)據(jù)，作為關(guān)鍵療效證據(jù)。這一提案被視為FDA在罕見病領(lǐng)域進(jìn)一步放寬審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)的嘗試，但也引發(fā)了行業(yè)對實(shí)際落地效果的質(zhì)疑。

核心內(nèi)容：單臂試驗(yàn)松綁，但門檻嚴(yán)格

罕見病證據(jù)原則（RDEP）框架由FDA下屬的藥物評(píng)估與研究中心（CDER）和生物制品評(píng)估與研究中心（CBER）聯(lián)合制定，延續(xù)了2023年起推動(dòng)的罕見病監(jiān)管改革思路，并基于2023年一份草案指南細(xì)化而來。

根據(jù)FDA文件，適用RDEP的藥物需滿足以下核心條件：

• 目標(biāo)疾病為“超罕見”：在美國影響人數(shù)少于1000人；

• 疾病進(jìn)展快且致命：患者會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性功能衰退，若不干預(yù)將迅速發(fā)展為嚴(yán)重殘疾或死亡；

• 針對特定基因缺陷：藥物需直接糾正或替換導(dǎo)致疾病的基因異常；

• 無有效替代療法：當(dāng)前無其他療法能顯著改變疾病進(jìn)程。

在療效驗(yàn)證方面，FDA首次明確：單臂試驗(yàn)可作為“充分且良好控制的試驗(yàn)”的主要證據(jù)，但需輔以其他支持性數(shù)據(jù)，包括：

• 藥物對疾病直接病理生理學(xué)的作用證據(jù)（如生物標(biāo)志物變化）；

• 臨床藥效學(xué)數(shù)據(jù)（藥物在體內(nèi)的作用機(jī)制驗(yàn)證）；

• 非臨床模型數(shù)據(jù)（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或細(xì)胞模型結(jié)果）；

• 病例報(bào)告及擴(kuò)展使用（同情用藥）數(shù)據(jù)。

此外，F(xiàn)DA還將考慮通過外部對照試驗(yàn)（如歷史數(shù)據(jù)對比）或自然病史研究（追蹤未治療患者的疾病進(jìn)展）提供的確證性證據(jù)，以降低單臂試驗(yàn)的局限性。

行業(yè)質(zhì)疑：現(xiàn)有實(shí)踐已覆蓋？實(shí)際受益范圍或有限

盡管FDA強(qiáng)調(diào)RDEP的創(chuàng)新性，但部分行業(yè)觀察者和分析師對其實(shí)際影響提出疑問。

威廉·布萊爾（William Blair）分析師薩米·科溫博士在9月3日的研究報(bào)告中指出：“盡管FDA展現(xiàn)了對基因治療審評(píng)的靈活性，但該框架對當(dāng)前開發(fā)流程的實(shí)際影響尚不明確。事實(shí)上，Neurogene、Rocket Pharma、Lexeo Therapeutics、Ultragenyx和uniQure等公司已在其基因治療項(xiàng)目中采用單臂試驗(yàn)作為注冊依據(jù)。RDEP更多是對現(xiàn)有實(shí)踐的正式確認(rèn)，而非顛覆性變革。”

科溫進(jìn)一步分析，由于RDEP的“超罕見”門檻（美國患者<1000人）極為嚴(yán)格，大多數(shù)處于開發(fā)階段的罕見病藥物可能不符合資格。真正能受益的可能是針對同一基因不同突變類型的平臺(tái)型公司——例如，某公司開發(fā)了針對基因A突變的治療方案，未來若需針對基因B突變的亞型開發(fā)新藥，RDEP的單臂試驗(yàn)路徑或能縮短開發(fā)周期。

此外，行業(yè)人士還關(guān)注“確證性證據(jù)”的具體標(biāo)準(zhǔn)。例如，外部對照試驗(yàn)依賴歷史數(shù)據(jù)，若患者群體異質(zhì)性強(qiáng)（如不同年齡、病程），數(shù)據(jù)可比性可能不足；自然病史研究的長期跟蹤也可能增加藥企成本。“FDA需要明確充分支持?jǐn)?shù)據(jù)的邊界，否則藥企可能面臨既要單臂試驗(yàn)有效，又要額外數(shù)據(jù)確證的雙重負(fù)擔(dān)?！币晃徊辉妇呙暮币姴∷幤笱邪l(fā)負(fù)責(zé)人坦言。

背景與意義：罕見病領(lǐng)域的“最后一公里”挑戰(zhàn)

全球范圍內(nèi)，超7000種罕見病中，約95%尚無獲批療法。對于超罕見?。ɑ颊邤?shù)<1000），傳統(tǒng)RCT因招募困難、統(tǒng)計(jì)效力不足，常被視為不可行。因此，單臂試驗(yàn)結(jié)合真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）的審評(píng)模式，已成為行業(yè)呼吁多年的改革方向。

FDA此次推出RDEP，既是對這一訴求的回應(yīng)，也試圖在加速審批與數(shù)據(jù)嚴(yán)謹(jǐn)性間尋找平衡。罕見病患者的時(shí)間以月甚至以天計(jì)算。RDEP的意義不僅在于簡化流程，更在于讓藥企明確努力方向，避免因?qū)徳u(píng)不確定性而放棄高風(fēng)險(xiǎn)但高價(jià)值的超罕見病項(xiàng)目。

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