【導(dǎo)讀】盡管癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）對(duì)腫瘤進(jìn)展和耐藥性的作用已得到充分證實(shí)，但它們誘導(dǎo)化療耐藥性的具體分子機(jī)制仍不清楚。

近日，重慶醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了研究論文，題為“Cancer-associated fibroblast derived CXCL14 drives cisplatin chemoresistance by enhancing nucleotide excision repair in bladder cancer”，本研究中，與正常成纖維細(xì)胞和非化療耐藥組的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）相比，順鉑耐藥患者來源的 CAFs 顯示出顯著更強(qiáng)的旁分泌介導(dǎo)的化療耐藥誘導(dǎo)作用。從機(jī)制上看，CAFs 分泌的 CXCL14 與膀胱癌細(xì)胞上的 CCR7 結(jié)合，觸發(fā) STAT3 磷酸化，進(jìn)而上調(diào) DNA 修復(fù)基因 ERCC4，促進(jìn)順鉑耐藥性。體內(nèi)驗(yàn)證證實(shí)，藥理學(xué)上抑制 CCR7 或 STAT3 可顯著逆轉(zhuǎn)化療耐藥性，并增強(qiáng)順鉑誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡。尤其是，STAT3 激活介導(dǎo)了糖酵解酶 HK2 和 LDHA 的過表達(dá)，導(dǎo)致耐藥細(xì)胞中糖酵解通量增加。這種代謝重編程進(jìn)一步促進(jìn)了正常成纖維細(xì)胞向分泌 CXCL14 的 CAFs 的轉(zhuǎn)分化，形成了一個(gè)自我強(qiáng)化的反饋回路，維持化療耐藥性。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03487-4

背景知識(shí)

01

膀胱癌是尿路上皮癌的主要類型，占全球癌癥死亡率的 3%。對(duì)于不適合手術(shù)的患者來說，原發(fā)性化療耐藥性是主要障礙，鉑類化療仍是晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。盡管鉑類藥物通過誘導(dǎo) DNA 雙鏈斷裂（DSBs）并激活 DNA 損傷反應(yīng)（DDR）發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，但內(nèi)在耐藥機(jī)制常常削弱治療效果。尤其是，據(jù)報(bào)道，近 50% 的肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）患者由于預(yù)先存在的耐藥性或合并癥而不適合使用順鉑。這種原發(fā)性化療耐藥性的高發(fā)生率導(dǎo)致 DDR 通路過度激活，癌細(xì)胞死亡減少，最終預(yù)后不良。因此，克服這一局限性以提高順鉑反應(yīng)率和生存結(jié)果變得十分緊迫。

CXCL14/CCR7/JAK2/STAT3/ERCC4 軸的破壞在體外和體內(nèi)均能增加膀胱癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性

02

為了進(jìn)一步確認(rèn)癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）是否通過 CCR7 誘導(dǎo)的 STAT3 激活來調(diào)節(jié)膀胱癌細(xì)胞的化療耐藥性，研究人員使用了感染了 shNC 或 shCXCL14 的 CAFs。隨后，將癌細(xì)胞分成不同的組，采用非接觸共培養(yǎng)系統(tǒng)。為了進(jìn)一步確認(rèn)癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）分泌的 CXCL14 在膀胱癌細(xì)胞化療耐藥性誘導(dǎo)中的旁分泌作用，并探究其他信號(hào)機(jī)制是否能產(chǎn)生類似效果，研究人員將 T24 細(xì)胞與 shNC/shCXCL14 CAFs 共培養(yǎng) 24 小時(shí)。隨后，研究人員通過流式細(xì)胞術(shù)使用 PE-FAP 對(duì) CAFs 進(jìn)行分選，并維持 T24 細(xì)胞以評(píng)估其對(duì)順鉑的敏感性。為了研究 CXCL14 敲低或阻斷腫瘤微環(huán)境（TME）內(nèi) CXCL14/CCR7/STAT3 軸的體內(nèi)效應(yīng)，研究人員將攜帶不同 shRNAs 的 CAFs 和 T24 細(xì)胞皮下共注射到裸鼠體內(nèi)。隨后，通過腹腔注射順鉑聯(lián)合 CCR7i、STAT3i 或 PBS。研究結(jié)果表明，在癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）中敲低 CXCL14 顯著增強(qiáng)了腫瘤對(duì)順鉑的敏感性，這一效果在 CCR7i 和 STAT3i 組中也有所體現(xiàn)。此外，將 CAFs 中 CXCL14 敲低與 T24 細(xì)胞中 ERCC4 敲低相結(jié)合，對(duì)腫瘤生長抑制作用最為顯著。另外，單獨(dú)在 T24 細(xì)胞中敲低 ERCC4 也提高了腫瘤對(duì)順鉑的敏感性，并減輕了膀胱癌模型中的腫瘤負(fù)荷。

綜合來看，本研究結(jié)果表明，在體外和體內(nèi)破壞 CXCL14/CCR7/STAT3 信號(hào)軸，可增強(qiáng)膀胱癌細(xì)胞的 DNA 損傷，并提高其對(duì)順鉑的敏感性。

CXCL14/CCR7/JAK2/STAT3 軸的破壞會(huì)增加膀胱癌細(xì)胞對(duì)順鉑敏感性

結(jié)論

03

總之，本研究闡明了癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）通過 CXCL14 旁分泌信號(hào)促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞耐藥的機(jī)制。具體而言，CXCL14 激活 CCR7/JAK2/STAT3 軸，導(dǎo)致 ERCC4 轉(zhuǎn)錄上調(diào)，從而促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞的 DNA 損傷修復(fù)，進(jìn)而促進(jìn)耐藥性的發(fā)展。研究人員還證明了小分子抑制劑，通過在體外和體內(nèi)靶向 CXCL14/CCR7/JAK2/STAT3 軸的不同位點(diǎn)，有效阻斷耐藥性的發(fā)展。這種抑制作用顯示出增強(qiáng)腫瘤化療療效的潛力，并為臨床應(yīng)用提供了新的治療策略。

參考資料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03487-4

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