撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

CAR-T 細(xì)胞療法在實(shí)體瘤中的應(yīng)用受到抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME）的限制，這導(dǎo)致 T 細(xì)胞難以向腫瘤部位遷移、T 細(xì)胞耗竭、T 細(xì)胞持久性不足以及內(nèi)源性抗腫瘤免疫反應(yīng)受限。

為應(yīng)對(duì)這些治療難題，研究人員已對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（例如 αPD-1、αCTLA-4 和αPD-L1）的聯(lián)合策略以及免疫調(diào)控因子（例如 IL-2、IL-7、IL-12、IL-15 和 αTGFβ）的使用進(jìn)行了研究。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑在治療某些惡性腫瘤方面取得了成功，包括黑色素瘤、腎癌和非小細(xì)胞肺癌。然而，免疫學(xué)上“冷腫瘤”（例如轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌、卵巢癌和胰腺癌），對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑響應(yīng)有限。此外，給藥問題、生物分布不佳以及全身毒性進(jìn)一步使免疫檢查點(diǎn)抑制劑及其組合的應(yīng)用變得復(fù)雜。此外，將 CAR-T 細(xì)胞療法與免疫檢查點(diǎn)抑制劑相結(jié)合，這種顯而易見的聯(lián)合治療方案，并未始終取得理想效果。

白細(xì)胞介素（IL）在先天免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)中都發(fā)揮著關(guān)鍵作用，能增強(qiáng) T 細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞活性，并在臨床前模型中提高抗腫瘤響應(yīng)。然而，包括 IL-12 和 IL-15 在內(nèi)的許多細(xì)胞因子的臨床應(yīng)用受到限制，原因是其具有非腫瘤特異性活性，易引發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）以及其他不良全身毒性。這凸顯了需要采用獨(dú)特的腫瘤限制性方法來聯(lián)合這些療法，以改善實(shí)體瘤免疫療法的治療效果。

2025 年 10 月 1 日，南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院的研究人員在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上發(fā)表了題為：Solid tumour CAR-T cells engineered with fusion proteins targeting PD-L1 for localized IL-12 delivery 的研究論文。

該研究通過基因工程改造，讓CAR-T細(xì)胞表達(dá)并原位分泌一種雙功能融合蛋白——αPD-L1–IL-12，從而在腫瘤局部同時(shí)解除免疫抑制并提供激活信號(hào)，顯著增強(qiáng)了 CAR-T 細(xì)胞在實(shí)體瘤模型中的療效和安全性。

在這項(xiàng)最新研究中中，研究團(tuán)隊(duì)通過基因工程，讓 CAR-T 細(xì)胞能夠原位分泌一種雙功能融合蛋白——αPD-L1–IL-12，從而在腫瘤局部同時(shí)解除免疫抑制并提供激活信號(hào)，最終顯著增強(qiáng)了 CAR-T 細(xì)胞在實(shí)體瘤模型中的療效和安全性。

實(shí)體瘤的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）會(huì)“關(guān)閉”或“耗竭” CAR-T 細(xì)胞，使其無法有效工作。主要抑制因素包括——免疫檢查點(diǎn)，例如腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的 PD-L1 與 T 細(xì)胞表面的 PD-1 結(jié)合，傳遞抑制信號(hào)；抑制性細(xì)胞因子，例如 TGF-β，能強(qiáng)烈抑制 T 細(xì)胞的免疫活性。

研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種“自給自足”的 CAR-T 細(xì)胞，其表達(dá)并原位分泌一種雙功能融合蛋白——αPD-L1–IL-12，使其成為局部免疫藥物的“微型藥廠”。αPD-L1 scFv 作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑，阻斷 PD-1-PD-L1 通路，解除 T 細(xì)胞受到的“剎車”信號(hào)。IL-12 作為強(qiáng)效免疫刺激細(xì)胞因子，能顯著增強(qiáng) T 細(xì)胞的增殖、殺傷能力和持久性。這一融合蛋白將兩者結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了“解除抑制 + 強(qiáng)化激活”的協(xié)同效應(yīng)。

其關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)在于腫瘤局部作用，αPD-L1-IL-12 工程化 CAR-T 細(xì)胞改善了 T 細(xì)胞的遷移和腫瘤浸潤(rùn)，并使 IFNγ 的產(chǎn)生、腫瘤微環(huán)境（TME）的調(diào)節(jié)以及抗腫瘤反應(yīng)定位于腫瘤部位，既提高腫瘤局部的藥物濃度，又同時(shí)減少了全身性炎癥相關(guān)毒副作用，例如細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。

為何 αPD-L1–IL-12 的組合最優(yōu)？研究團(tuán)隊(duì)對(duì)比了其他組合（αPD-L1–TGFβtrap、αPD-L1–IL-15），結(jié)果顯示，IL-12提供的激活信號(hào)最強(qiáng)，能最有效地促進(jìn) T 細(xì)胞功能；而 TGFβtrap 雖能有效中和 TGF-β，但缺乏積極的刺激信號(hào)；IL-15 雖能促進(jìn) T 細(xì)胞存活，但其刺激強(qiáng)度可能不如 IL-12。 因此，αPD-L1–IL-12 組合，在“解除抑制 + 強(qiáng)化激活”兩方面做到了最佳平衡，從而在療效和安全性上表現(xiàn)最優(yōu)。

這項(xiàng)研究代表了對(duì) CAR-T 細(xì)胞進(jìn)行工程化改造以增強(qiáng)其對(duì)抗實(shí)體瘤能力的一個(gè)重大進(jìn)步，展示了局部遞送、協(xié)同作用策略的巨大潛力，有望為解決 CAR-T 細(xì)胞療法在實(shí)體瘤中的應(yīng)用難題提供一條新路徑，具有廣闊的臨床轉(zhuǎn)化前景。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41551-025-01509-2