一文縱覽鉑類藥物發(fā)展歷程及研究進(jìn)展！

鉑類藥物開發(fā)于20世紀(jì)60年代，自1978年第一代鉑類抗腫瘤藥物順鉑在美國獲批進(jìn)入至今，鉑類新藥研究開發(fā)經(jīng)歷了近40年的發(fā)展歷程。鉑類藥物因其獨(dú)特的抗癌機(jī)制和廣泛的抗癌譜被廣泛用于肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宮頸癌、食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌和頭頸部腫瘤等常見惡性腫瘤的治療。隨著醫(yī)藥學(xué)的研究進(jìn)展，鉑類藥物的作用機(jī)制被更加深入的研究發(fā)現(xiàn)。在不久的將來，針對潛在的療效和耐藥性的相關(guān)機(jī)制，副作用保護(hù)以及免疫調(diào)節(jié)的研究有望進(jìn)一步應(yīng)用于臨床。

鉑類藥物大家族都有哪幾大類？鉑類藥物的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用的歷程是怎樣的？有哪些作用機(jī)制？目前研發(fā)的新進(jìn)展都有哪些？下面我們分別進(jìn)行介紹。

鉑類藥物大家族的前世今生

■第一代鉑類

順鉑又名順氯氨鉑。意大利化學(xué)家Michele Peyrone在1844年首次報道了順鉑的合成，但順鉑的生物學(xué)活性是在1965年首次被證實(shí)的。不久，順鉑的抗腫瘤作用得到證實(shí)，并于1978年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)順鉑用于治療睪丸癌。隨后順鉑的應(yīng)用范圍不斷拓展，作為肺癌、卵巢癌、頭頸部腫瘤、胃癌等多種腫瘤的一線治療藥物在臨床上廣泛應(yīng)用。鉑類化合物隨后也成為其他類型癌癥化療方案的主要成分，鉑類制劑成為了開發(fā)癌癥治療的里程牌。

順鉑的優(yōu)點(diǎn)是：抗癌活性高，交叉耐藥性少，有利用聯(lián)合用藥。但是順鉑的腎毒性較大，易發(fā)生惡心嘔吐。昂丹司瓊的出現(xiàn)減輕了順鉑引起的惡心嘔吐，使順鉑在癌癥化療中的地位更加鞏固。

圖1 順鉑的化學(xué)結(jié)構(gòu)

■第二代鉑類

卡鉑于80年代開發(fā)，于1986年在美國上市，結(jié)構(gòu)上以環(huán)丁烷二羧酸取代順鉑分子上的兩個氯離子，增加了化合物的水溶性，其水溶性是順鉑的16倍，與順鉑具有交叉耐藥性。

卡鉑的優(yōu)點(diǎn)是：除造血系統(tǒng)毒性外，其他毒副作用均低于順鉑，療效和順鉑相似。因而在西方發(fā)達(dá)國家中迅速被市場認(rèn)可。

圖2 卡鉑的化學(xué)結(jié)構(gòu)

奈達(dá)鉑于1995年6月在日本首次獲準(zhǔn)上市。奈達(dá)鉑對頭頸部腫瘤、食管癌的有效率均優(yōu)于順鉑。奈達(dá)鉑結(jié)構(gòu)上以乙醇酸取代順鉑分子上的兩個氯離子，在水中的溶解度大約是順鉑的10倍，且改變了藥物在腎臟的分布，其腎毒性和胃腸道副反應(yīng)較順鉑有所降低。其劑量限制性毒性為骨髓抑制所致血小板減少，對順鉑耐藥者使用奈達(dá)鉑仍有效。

圖3 奈達(dá)鉑的化學(xué)結(jié)構(gòu)

■第三代鉑類

奧沙利鉑于2002年獲得美國FDA批準(zhǔn)。奧沙利鉑保持了順鉑的順式結(jié)構(gòu)，引入疏水性二氨基環(huán)己烷配體，阻止了修復(fù)蛋白與DNA的結(jié)合，因此奧沙利鉑成為第一個抵抗腫瘤細(xì)胞耐藥性的鉑類藥物。

奧沙利鉑對胃腸道、肝、腎和骨髓的毒性較順鉑和卡鉑明顯減輕，耐受性良好。

奧沙利鉑是第一個對結(jié)腸癌有顯著療效的鉑類藥物，臨床上常與5-氟尿嘧啶或卡培他濱、甲酰四氫葉酸鈣聯(lián)合使用。

此外奧沙利鉑對非小細(xì)胞肺癌、胃癌、胰腺癌、膽管細(xì)胞癌、卵巢癌、惡性淋巴瘤、食管癌、肝癌和頭頸部腫瘤等也有較好的療效。

圖4 奧沙利鉑的化學(xué)結(jié)構(gòu)

表1 鉑類藥物對比

鉑類藥物是怎樣對抗癌癥的

鉑類抗癌藥物屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，在早期的鉑類藥物研究中，DNA被確定為主要的細(xì)胞靶點(diǎn)。目前在癌癥治療中流行的三種鉑類藥物——順鉑、卡鉑和奧沙利鉑，都通過產(chǎn)生單加合物和DNA交聯(lián)來損害正常的DNA功能。它們通常被認(rèn)為與烷基化劑接近。其親電性導(dǎo)致與DNA分子的親核殘基發(fā)生反應(yīng)，從而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死或凋亡。

許多癌癥都有缺陷DNA修復(fù)，這一特征也導(dǎo)致了繼發(fā)性耐藥。耐藥機(jī)制是鉑類化合物的主要研究領(lǐng)域之一。藥物積累、藥物流出、阻止藥物與其靶點(diǎn)相互作用的因素、消除靶點(diǎn)損傷的途徑，以及參與細(xì)胞對損傷反應(yīng)的因素和途徑已經(jīng)在臨床前模型中被廣泛討論。

此外，全基因組功能篩選方法揭示了對鉑類藥物吸收的新發(fā)現(xiàn)。大約有一半的順鉑和卡鉑可通過廣泛表達(dá)的體積調(diào)節(jié)負(fù)離子通道（VRAC）進(jìn)入細(xì)胞。因此，這一異質(zhì)通道可能是一種有用的生物標(biāo)志物。

另外，以鉑為基礎(chǔ)的治療方法在未來可能會通過優(yōu)化免疫治療的組合、副作用的管理和納米傳遞設(shè)備的使用而得到改進(jìn)。在未來的幾年里，鉑類藥物可能仍然是癌癥治療標(biāo)準(zhǔn)的基石。

圖5 鉑類藥物的作用機(jī)理

新開發(fā)的多種鉑類制劑

DNA損傷反應(yīng)（DDR）的差異為藥物敏感性提供了一個有用的解釋。大多數(shù)癌癥在進(jìn)化過程中失去了一個關(guān)鍵的DDR通路。因此，缺乏適當(dāng)DNA修復(fù)的腫瘤細(xì)胞會死亡。而身體的正常細(xì)胞仍能應(yīng)對這種損傷。例如：鉑類藥物引起的DNA交聯(lián)。

在不同的DDR機(jī)制中，同源重組(homologous recombination, HR)通路尤其令人感興趣，因?yàn)樗閷?dǎo)了對細(xì)胞劇毒的雙鏈斷裂的無錯誤修復(fù)。

由于HR缺陷腫瘤對DNA交聯(lián)劑高度敏感，基于高劑量卡鉑的化療方案能治愈BRCA1或BRCA2相關(guān)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。這樣的強(qiáng)化治療方案對年輕人和體質(zhì)強(qiáng)健的人是合適的，但同時也有爭議。

新一代鉑化合物可能副作用更少，且有足夠的DNA交聯(lián)活性殺死HR-缺陷腫瘤。

圖6 鉑類化合物及其制劑

基于作用機(jī)制開發(fā)的鉑類藥物，與臨床現(xiàn)有的藥物不同：包括多核鉑劑、單功能衍生制劑和鉑類(IV)前藥。這些鉑類制劑與傳統(tǒng)的鉑制劑有許多不同。多核鉑劑，如三鉑，具有一種獨(dú)特的長效作用機(jī)制，與分子產(chǎn)生配位和靜電相互作用生成磷酸鉗，環(huán)狀結(jié)構(gòu)。

另一種進(jìn)一步優(yōu)化的方法是改善藥物輸送。使用納米遞送顆粒和納米配方或腫瘤靶向聚合物。脂質(zhì)體順鉑配方，如脂鉑：將鉑基劑封裝入脂質(zhì)體可提高生物利用度，降低毒性。

其他的臨床前研究方法旨在改善釋放效率、釋放剖面和儲存穩(wěn)定性的腫瘤組織靶向脂質(zhì)體膠囊。例如，膀胱患癌大鼠，聚乙二醇脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)增加了腫瘤對藥物的接觸時間減少毒性。

鉑類家族未來何去何從

對鉑類化合物的敏感性或抗性的新機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，為藥物研發(fā)提供了有價值的信息，并可進(jìn)一步應(yīng)用于臨床。鉑類化合物是相當(dāng)古老的藥物，對其過早下定論是不合理的。

然而，新的臨床前和臨床觀察，特別是關(guān)于潛在的療效和耐藥性的臨床相關(guān)機(jī)制，對副作用的保護(hù)以及免疫調(diào)節(jié)作用都正在進(jìn)行。鉑類藥物與DNA以外生物分子相互作用的進(jìn)一步研究可能揭示新的機(jī)制。新的臨床前模型已經(jīng)建立，這可用來保護(hù)患者免受順鉑引起的副作用。將化療（包括基于鉑類的治療）的療效與微生物聯(lián)系起來的研究為未來的發(fā)展提供一個新的窗口，證據(jù)表明細(xì)菌通過調(diào)節(jié)微環(huán)境來控制對治療的反應(yīng)。對鉑類化合物活性分子特征和預(yù)期獲益患者特征的定義，包括對伴隨治療（抗生素和對微生物群的影響，糖皮質(zhì)激素等）的了解，將有助于優(yōu)化基于鉑類抗腫瘤治療。

參考資料：

[1]Rottenberg Sven,Disler Carmen,Perego Paola. The rediscovery of platinum-based cancer therapy.[J]. Nature reviews. Cancer,2021,21(1).

[2]Kelland, L. The resurgence of platinum-based cancer chemotherapy. Nat. Rev. Cancer 7, 573–584 (2007).

時代開啟

1949年，FDA批準(zhǔn)首款化療藥物氮芥類藥物上市，標(biāo)志著化療時代的開啟。

1998年，FDA批準(zhǔn)HER2靶點(diǎn)抗體曲妥珠單抗上市；

2001年，小分子BCR-ABL抑制劑伊馬替尼上市，標(biāo)志著靶向治療時代的到來。

2013年，CTLA-4抗體Yervoy上市；

2014年，PD-1抗體歐狄沃（Opdivo）的上市，拉開了免疫治療的大幕。

1、第一代的化療藥物

1943年氮芥被用于治療淋巴瘤成為近代腫瘤化療的開端，成為第一個里程碑。

1948年氨甲蝶呤出現(xiàn)，1955年長春花堿類用于臨床。

1957年環(huán)磷酰胺和氟尿嘧啶用于臨床，成為第二個里程牌。

2、第二代的化療藥物

1967年阿霉素出現(xiàn)，1969年順鉑被發(fā)現(xiàn)，并于1970年代進(jìn)入臨床，成為第三個里程碑。

3、第三代的化療藥物

1966年依托泊苷出現(xiàn)，1982年紫杉醇進(jìn)入臨床。

吉西他濱、多西他賽、伊利替康、奧沙利鉑相繼進(jìn)入臨床。

時間軸

中華博醫(yī)會（1886.10.6）

中華醫(yī)學(xué)會（1915.2.5）；中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會（1965.2.23）

全國腫瘤防治研究辦公室（1969.12.11）

中國抗癌協(xié)會（1984.4.28）

中國臨床腫瘤學(xué)會（1997.4.28）中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會（2015.8.21成為一級協(xié)會）

中國胸部腫瘤協(xié)作組（2007.10）

長三角肺癌協(xié)作組（2019.12.22）

時間軸

中國腫瘤學(xué)科發(fā)展大事記

1958年：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院建院，同時，建立多學(xué)科綜合治療模式。

1959年：中國第一個腫瘤內(nèi)科創(chuàng)立。

1960年：腫瘤新藥臨床研發(fā)工作開始開展。

1962年：中國腫瘤新藥研究登上國際腫瘤學(xué)大會舞臺。

1997年：中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）成立。

1998年：國外腫瘤新藥開始在中國報批上市。

2005年：北京希思科臨床腫瘤學(xué)研究基金會成立。

2015年：CSCO成為國家一級學(xué)會。

2017年：我國正式加入人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）。

創(chuàng)新藥物改革

2015年是一個特別的年份，在這一年，一掃之前醫(yī)藥領(lǐng)域的沉疴，出臺了中國創(chuàng)新藥史上最重要的44號文即《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，再到2016年新藥定義的改變，2017年6月份正式成為ICH成員，短短三年間的藥政改革所帶來的監(jiān)管側(cè)的改變，確實(shí)為藥企創(chuàng)造了良好的研發(fā)環(huán)境。

1940年后開始出現(xiàn)的細(xì)胞毒性化療藥物。1943年耶魯大學(xué)的Gilman將氮芥用于治療淋巴瘤取得了短暫的療效。1948年Farber用抗葉酸劑甲氨蝶呤治療急性淋巴細(xì)胞性白血病，揭開了現(xiàn)代癌癥化療的序幕。

Science

ScienceThe biological actions and therapeutic applications of the B-Chloroethyl Amines and Sulfides（1946）

JAMA

JAMANitrogen mustard therapy: Use of methylbis(-chloroethyl)amino hydrochloride for Hodgkin's disease, lymphosarcoma, leukemia, and certain allied and miscellaneous disorders（1946）

N Engl J Med

N Engl J MedTemporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid（1948）

1946年 Gilmanh和Philips嘗試用氮芥治療淋巴瘤，并取得驚人的療效，被認(rèn)為是近代腫瘤化療藥物治療的開端。

Science

ScienceThe biological actions and therapeutic applications of the B-Chloroethyl Amines and Sulfides（1946）

直至1995年，北美肺癌研究小組（LCSG）公布的隨機(jī)對照試驗(yàn)（LCSG821）的結(jié)果顯示，與肺葉切除術(shù)相比，局部肺切除（肺段切除和楔形切除）患者的復(fù)發(fā)率增加了三倍，肺癌相關(guān)死亡率增加了50%，肺葉切除患者的5年生存率優(yōu)于亞肺葉，自此確立了肺葉切除術(shù)作為早期NSCLC外科治療的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。

Ann Thorac Surg

Ann Thorac SurgRandomized trial of lobectomy versus limited resection for T1N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group（1995）

腫瘤的TNM分期系統(tǒng)最早由法國腫瘤研究所的學(xué)者在1943-1952年間提出并完善，在其提出TNM分期系統(tǒng)時曾一度被認(rèn)為太簡單，但自1968年國際抗癌聯(lián)盟出版了第1版的TNM腫瘤分期至今，腫瘤的TNM分期已經(jīng)更新至第9版，現(xiàn)仍被廣泛使用。

1926年：Barnard首次描述了小細(xì)胞肺癌，稱之為不尋常的縱隔燕麥細(xì)胞肉瘤。

1959年：Azzopardi提供了小細(xì)胞肺癌的光學(xué)顯微鏡描述，并將其與其他類型的肺癌區(qū)分開來。

1973年：發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌細(xì)胞比其它類型肺癌的惡性細(xì)胞更早通過淋巴和血管擴(kuò)散，這使得外科切除成為次要治療手段，而放射治療和化療成為主要治療方式。

1980年代：定義了目前使用基于鉑的組合化療方案。多項(xiàng)研究表明，與胸部放療同時進(jìn)行的鉑類化療可以提高有限階段小細(xì)胞肺癌患者的生存率，而包含依托泊苷的鉑類組合化療在廣泛階段疾病中提供了更好的生存率。

2019年：研究表明，在依托泊苷/鉑類（EP）化療中加入抗程序性死亡配體1（PD-L1）免疫療法可以提高生存率，部分患者3年后仍存活。

這些時間點(diǎn)的事件標(biāo)志著小細(xì)胞肺癌在診斷、治療和生物學(xué)理解方面的重要進(jìn)展。從最初的手術(shù)切除到化療和放療的轉(zhuǎn)變，再到免疫療法的引入，這些進(jìn)展為患者提供了更多的治療選擇和更好的生存機(jī)會。

化療時代

1995年 以鉑類為基礎(chǔ)的化療在非小細(xì)胞肺癌的治療地位確立

BMJ

BMJChemotherapy in non-small cell lung cancer: a metaanalysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials（1995）

2000年 ECOG1594研究顯示三代化療藥物提供患者生存期突破6個月

N Engl J Med

N Engl J MedComparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer（2000）

2008年 鱗癌、非鱗癌“分而治之”

J Clin Oncol

J Clin OncolPhase Ⅲ study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer（2008）

2013年 “維持治療”的概念誕生

Lancet Oncol

Lancet OncolMaintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (PARAMOUNT): a double-blind, phase 3, randomised controlled trial（2013）

癌在中國（和它的治療情形）（吳桓興，1950）

A preliminary clinical report on the efficacy of N-Formyl sarcolysin in the treatment of some malignant diseases（1964）

北京協(xié)和醫(yī)院于1941年3月14日對1例支氣管鱗狀細(xì)胞癌患者進(jìn)行了我國第1例左全肺切除術(shù)，此次手術(shù)拉開了我國肺癌手術(shù)學(xué)的序幕。

人類吸煙的歷史已經(jīng)有500多年了。1492年，哥倫布發(fā)現(xiàn)新大陸時，還順便發(fā)現(xiàn)了當(dāng)?shù)赜〉诎踩宋鼰煛５搅?6世紀(jì)中葉，煙草迅速傳遍世界各地。19世紀(jì)中期，卷煙出現(xiàn)了。1887年，英國出現(xiàn)了卷煙機(jī)，卷煙生產(chǎn)因此飛速發(fā)展。

煙草傳到中國，大概是在16世紀(jì)末的明朝萬歷年間。最早翻譯成“淡巴枯”（tobacco），后來直接改成了煙草。到了明朝崇禎末年，吸煙已經(jīng)非常普遍了。到了清朝，吸煙更是風(fēng)靡一時，客人來先敬煙，后敬茶，成了當(dāng)時的習(xí)俗。上世紀(jì)20年代，吸煙已經(jīng)成為一種時尚。到了50年代，吸煙更是風(fēng)靡全球。

20世紀(jì)40年代末，吸煙人數(shù)占了美國男性的80%，香煙進(jìn)入了黃金時代。與此同時，肺癌的發(fā)病率暴增。1900年，肺癌在全部癌癥中少于1%，1945年已經(jīng)達(dá)到了20%，并且還在持續(xù)穩(wěn)步的上升。但想要把吸煙和肺癌正式掛鉤，其實(shí)并沒有那么容易。因?yàn)椴⒉皇撬谐闊熣叨紩及?，有一部分不吸煙的人也會患上肺癌。更何況同一時期的變量也不只是香煙。第一次世界大戰(zhàn)的介子氣、第二次工業(yè)革命的空氣污染、1918到19的大流感，還有新晉白油路上的揚(yáng)塵，都被懷疑是導(dǎo)致肺癌的原因。

1950年9月， 多爾和希爾意義深遠(yuǎn)的《吸煙與肺癌》發(fā)表在《英國醫(yī)學(xué)雜志》（British Medical Journal）。而在幾個月前，圣·路易斯的溫德爾和格雷厄姆已經(jīng)在《美國醫(yī)學(xué)協(xié)會雜志》（Journal of the American Medical Association）上發(fā)表了他們的研究。

JAMA

圣·路易斯的溫德爾和格雷厄姆的研究論文

BMJ

多爾和希爾的研究論文

III期不可切除NSCLC四個階段

Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的患者情況多樣，回顧Ⅲ期不可切除NSCLC的治療變遷，可分為四個階段，首先為1980年代的單純放療，而后基于CALGB 8433進(jìn)入序貫放化療時代，RTOG 9410奠定了同步放化療的基石地位，而后研究者們又進(jìn)行了一系列優(yōu)化嘗試，但療效改善有限。直至PACIFIC研究的出現(xiàn)，改寫了這部分人群治療格局和生存結(jié)局

早期肺癌手術(shù)方式的改變

早期肺癌外科治療的術(shù)式演進(jìn)（1930-1990s）

1933年4月5日，Evarts A. Graham成功完成了全球首例全肺切除術(shù)，向全世界表明充分的肺切除可以治愈肺癌，拉開了肺癌外科發(fā)展的序幕。

受此影響，直到20世紀(jì)60年代，無論腫瘤的大小及位置，全肺切除術(shù)一直是肺癌標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)術(shù)式。然而隨之而來的問題是，即便全肺切除手術(shù)的技術(shù)日益精進(jìn)，患者術(shù)后出現(xiàn)呼吸衰竭及死亡的風(fēng)險依然居高不下。

20世紀(jì)60年代以后，對于肺癌手術(shù)中更小切除范圍的探索一直在持續(xù)進(jìn)行，關(guān)于早期外周型非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）最佳術(shù)式的爭論也在繼續(xù)——局限性肺切除還是肺葉切除。

1962年，美國國家癌癥研究所（NCI）數(shù)據(jù)顯示，與全肺切除術(shù)相比，肺葉切除患者不僅在生存率上無顯著差異，而且還能顯著減少術(shù)后并發(fā)癥及死亡率。

1972年，Bonfils-Roberts和Clageett等人相繼提出肺段切除術(shù)作為肺癌妥協(xié)性手術(shù)的適應(yīng)證，并首次進(jìn)行了肺癌的肺段切除手術(shù)。

直至1995年，北美肺癌研究小組（LCSG）公布的隨機(jī)對照試驗(yàn)（LCSG821）的結(jié)果顯示，與肺葉切除術(shù)相比，局部肺切除（肺段切除和楔形切除）患者的復(fù)發(fā)率增加了三倍，肺癌相關(guān)死亡率增加了50%，肺葉切除患者的5年生存率優(yōu)于亞肺葉，自此確立了肺葉切除術(shù)作為早期NSCLC外科治療的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。

早期肺癌外科治療的術(shù)式變遷（2000s-至今)

20世紀(jì)90年代末，隨著影像篩查技術(shù)的提高和健康體檢意識的增強(qiáng)，包括磨玻璃結(jié)節(jié)在內(nèi)的早期肺癌的診斷比例不斷提高，這些早期肺癌往往病灶較小，且沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，越來越多學(xué)者逐漸將目光投向切除范圍更小的亞肺葉切除術(shù)，認(rèn)為局限性肺葉切除術(shù)尤其是肺段切除術(shù)用于治療T1a期NSCLC可以取得與肺葉切除相當(dāng)?shù)哪[瘤學(xué)療效，同時能最大限度地保留肺功能。

隨后有大量學(xué)者開展了多項(xiàng)關(guān)于亞肺葉切除術(shù)的研究。如日本Okada教授于2006年開展的三個學(xué)術(shù)中心回顧性研究，美國的CALGB140503研究，以及日本臨床腫瘤研究組先后開展的系列研究（JCOG0802/WJOG4607L等），均提示早期肺癌的亞肺葉切除療效確切，預(yù)后不差于肺葉切除。歷經(jīng)大量回顧性和III期RCT研究后，亞肺葉切除的效果獲得了肯定。

中國胸腔鏡外科發(fā)展階段

一、萌芽階段（1992—1994）

1992年11月18日，在美國外科醫(yī)師Michael Mack的指導(dǎo)下，王俊在北京醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院成功開展了我國第一例電視胸腔鏡手術(shù)，標(biāo)志著中國胸腔鏡外科的誕生。

二、成長階段（1995—2005）

這一時期，各種全國性和地方性胸腔鏡手術(shù)培訓(xùn)班如雨后春筍般出現(xiàn)，為我國胸腔鏡手術(shù)的技術(shù)普及和人才建設(shè)打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

三、成熟階段（2006-至今）

電視胸腔鏡全面應(yīng)用于肺癌和食管癌等胸外科核心手術(shù)是其走向成熟的標(biāo)志。

使用化學(xué)療法治療癌癥始于20世紀(jì)初，是繼手術(shù)、放療、內(nèi)分泌治療后第四種治療方式。第二次世界大戰(zhàn)的戰(zhàn)時計(jì)劃催生了四個相關(guān)藥物，以及由此產(chǎn)生的治療效果，推動了腫瘤治療藥物的開發(fā)和體系建立。經(jīng)過50年代的悲觀歲月，至20世紀(jì)60年代和70年代初，聯(lián)合化療治療急性兒童白血病和晚期霍奇金病克服了對藥物治療晚期癌癥能力的普遍悲觀情緒；以乳腺癌輔助化療、新輔助化療為代表的研究，使化療發(fā)生革命性變化；應(yīng)用腫瘤的分子異常來篩選潛在的新藥和靶向治療，加之20世紀(jì)末開始的靶向與化療藥物偶聯(lián)的ADC藥物，使腫瘤化療開始了嶄新的一頁。

Science

ScienceThe biological actions and therapeutic applications of the B-Chloroethyl Amines and Sulfides（1946）

JAMA

JAMANitrogen mustard therapy: Use of methylbis(-chloroethyl)amino hydrochloride for Hodgkin's disease, lymphosarcoma, leukemia, and certain allied and miscellaneous disorders（1946）

N Engl J Med

N Engl J MedTemporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid（1948）

Nature

NatureFluorinated pyrimidines, a new class of tumour-inhibitory compounds（1957）

JAMA

JAMAEffects of combined drug therapy on metastatic cancer of the testis（1960）

N Engl J Med

N Engl J MedL-Phenylalanine mustard (L-PAM) in the management of primary breast cancer. A report of early findings（1975）

N Engl J Med

N Engl J MedCombination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer（1976）

N Engl J Med

N Engl J MedAdjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in node-positive breast cancer: the results of 20 years of follow-up（1995）

BMJ

BMJ30 years' follow up of randomised studies of adjuvant CMF in operable breast cancer: cohort study（2005）

第二次世界大戰(zhàn)催生了四種腫瘤化療藥物的出現(xiàn)或發(fā)展：化學(xué)武器芥子氣與氮芥、營養(yǎng)學(xué)研究與葉酸拮抗劑、抗生素研究與放線菌素D及抗瘧原蟲研究與6巰基嘌呤。

第二次世界大戰(zhàn)后的1945-1955年十年間，人們發(fā)現(xiàn)了具有潛在癌癥治療價值的化學(xué)制劑。1943年，美國耶魯大學(xué)的研究人員用氮芥（nitrogen mustard）治療淋巴瘤，揭開了現(xiàn)代化療治療癌癥的序幕。1947年，美國波士頓兒童醫(yī)院的病理學(xué)家西德尼?法伯（Sidney Farber），用葉酸類似物氨基蝶呤首次緩解了兒童白血病，從而證明了全身治療的有效性。然而，與放療一樣，化療也是一把雙刃劍，在殺死癌細(xì)胞的同時也會傷害身體的正常組織。50年代初，一組完全不同的藥物ACTH和糖皮質(zhì)激素問世，并在兒童急性白血病中顯示出明顯療效。然而，這些早期的藥物僅有短暫緩解，幾乎無法治愈腫瘤。加之對腫瘤發(fā)生和藥物作用機(jī)制認(rèn)知的缺乏、藥物研發(fā)資金的巨大投入超出了制藥公司的承受能力?；煹难邪l(fā)熱情隨之消退，甚至20世紀(jì)50年代對腫瘤化療彌漫著一種悲觀情緒。50年代末，5-FU的出現(xiàn)、李敏求對絨癌的治愈希望、尤其是以1955年癌癥化療國家服務(wù)中心（CCNSC）為代表的國家戰(zhàn)略與組織框架的建立與發(fā)展，使腫瘤化療重見曙光。

醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)，較其他醫(yī)學(xué)專業(yè)，開端更加艱難。這種混亂的主要來源是20世紀(jì)50-60年代學(xué)術(shù)界的普遍態(tài)度，即如果你不能以某種方式去除局部癌癥，癌癥就是死刑。事實(shí)上，這種態(tài)度并不奇怪。在20世紀(jì)的大部分時間里，對于晚期癌癥患者來說，除了盡可能讓他們感到舒適，并讓他們輕松地進(jìn)入未來世界之外，沒有什么可以做的。然而，這種態(tài)度產(chǎn)生了一種“自我應(yīng)驗(yàn)”的預(yù)言（self-fulfilling prophecy），阻礙了尋找新療法的嘗試。即“晚期癌癥是無法治愈的；如果無法治愈，為什么還要治療呢？而且癌癥確實(shí)是不治之癥”。事實(shí)上，這種觀念在21世紀(jì)的今天依然大有市場。因此，確定信念，并找到全身治療治愈癌癥的證據(jù)，否則這個領(lǐng)域不會有任何進(jìn)展。另一個與之相應(yīng)的是腫瘤科醫(yī)生的地位。60年代開始，以國家層面建立的決心、腫瘤科醫(yī)生的堅(jiān)持努力、新的藥物，尤其是藥物聯(lián)合應(yīng)用在兒童白血病、淋巴瘤研究出現(xiàn)的曙光，終將“治愈”的理念從概念成為可能。

一些重要的治療概念發(fā)端于20世紀(jì)80年代。這些包括基因工程和基因治療，如單克隆抗體技術(shù)治療癌癥；多種非特異性生物制劑的臨床應(yīng)用和動物實(shí)驗(yàn)為人類腫瘤免疫治療奠定了科學(xué)基礎(chǔ)；1988年法國巴黎圣路易斯醫(yī)院Eliane Gluckman與美國印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院Hal Broxmeyer合作，成功實(shí)施了世界首例臍帶血移植，用于治療范可尼貧血。如今，臍帶血干細(xì)胞移植技術(shù)已從治療白血病發(fā)展到治療自閉癥、腦損傷及其他免疫系統(tǒng)缺陷等。1982年，美國完成了世界首例人工心臟植入，標(biāo)志著人工心臟領(lǐng)域的新階段。

軟組織腫瘤可分為12大類和100多種亞型，良性與惡性的發(fā)病比例大約為10：1，最常見的惡性軟組織腫瘤亞型是脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤及未分化多形性肉瘤等。

軟組織肉瘤最常見的部位是肢體，約占50%，其次是腹膜后和軀干（40%）、頭頸部（10%）。STS分為12大類，50多種亞型。常見的亞型包括脂肪肉瘤（liposarcoma，LPS）、平滑肌肉瘤（leiomyosarcoma，LMS）、未分化多形性肉瘤（undifferentiated pleomorphic sarcoma，UPS）和滑膜肉瘤（synovial sarcoma，SS）等。兒童和青少年最常見的是橫紋肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RMS）和尤文肉瘤（Ewing sarcoma）等。

世界腫瘤發(fā)展史

中國腫瘤發(fā)展史

孫燕，管忠震

世界肺癌發(fā)展史

中國肺癌發(fā)展史

廖美琳

國際臨床試驗(yàn)發(fā)展史

中國臨床試驗(yàn)發(fā)展史

癌癥治療前十醫(yī)院

美國Top10

No1. MD安德森癌癥中心 MD Anderson Cancer Center

No2. 紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心 Memorial Sloan Kettering Cancer Center

No3. 妙佑醫(yī)療國際 Mayo Clinic

No4. 加州大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)療中心 UCLA Medical Center

No5. 丹娜法伯癌癥研究院 Dana-Farber Cancer Institute

No6. 賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)院-賓州長老會醫(yī)院 Hospitals of the University of Pennsylvania-Penn Presbyterian

No7. 加州大學(xué)舊金山分校醫(yī)療中心 UCSF Health-UCSF Medical Center

No8. 希望之城國際癌癥研究與治療中心 City of Hope Comprehensive Cancer Center

No9. 約翰霍普金斯醫(yī)院 Johns Hopkins Hospital

No10. 克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心 Cleveland Clinic

新中國成立最早的五所腫瘤醫(yī)院：
①復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院：1954年1月，上海鐳錠治療院劃歸到上海第一醫(yī)學(xué)院并定名為上海第一醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院，2000年更名復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院。
②中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院：即北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院，前身是建于1958年的日壇醫(yī)院，1963年增設(shè)腫瘤研究所，1983 年更名為中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院，是國家癌癥中心依托單位，國家標(biāo)志性腫瘤專科醫(yī)院。
③浙江省腫瘤醫(yī)院：始建于1963年10月，2019年5月掛牌“中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、中國科學(xué)院大學(xué)杭州臨床醫(yī)學(xué)院”。
④中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院：成立于1964年3月，是全國規(guī)模最大、學(xué)術(shù)力量最雄厚的腫瘤學(xué)基地之一。
⑤天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院：1952年金顯宅教授在天津市立人民醫(yī)院建立新中國第一個腫瘤科，1971年成為腫瘤?？漆t(yī)院，1987年定名天津市腫瘤醫(yī)院。1997年成為天津醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院。

★ 一、偉業(yè)初創(chuàng)（1957—1965） ★

這是中國第一家腫瘤醫(yī)院從創(chuàng)建到大格局形成的時期。因此，在學(xué)科與科室建立發(fā)展過程中，屬于奠基、首創(chuàng)、領(lǐng)先的工作，以及杰出的學(xué)科帶頭人等表述清楚，確定在中國當(dāng)代抗癌史上的歷史地位。

開院時腫瘤外科、放射科、婦瘤科、病理科、細(xì)胞學(xué)室、檢驗(yàn)科以及后來的腫瘤內(nèi)科等主力科室分別介紹，其中放射科、內(nèi)科是重點(diǎn)。

創(chuàng)建腫瘤研究所，擔(dān)負(fù)起全國腫瘤防治的歷史重任，研究所工作起點(diǎn)是林縣食管癌防治。

★ 二、崢嶸歲月（1966—1976）★

“文革”十年，醫(yī)院和研究所遭受巨大的破壞，但是已經(jīng)形成的凝聚力和戰(zhàn)斗力經(jīng)住了疾風(fēng)暴雨的考驗(yàn)。在萬馬齊喑的“文革”時期，一枝獨(dú)秀大放異彩：在周總理的親切關(guān)懷下，河南林縣食管癌、江蘇啟東肝癌、云南個舊肺癌等地的癌癥現(xiàn)場研究成績斐然。周總理批示新址建院。

★ 三、蓄勢待發(fā)（1976—1983）★

“文革”結(jié)束，進(jìn)入撥亂反正階段。院所大力開展整頓，恢復(fù)工作秩序，修訂規(guī)章制度。對青年醫(yī)師、護(hù)士等技術(shù)人員進(jìn)行復(fù)訓(xùn)，同時多個學(xué)科開始招收研究生；恢復(fù)考核和晉升制度；加強(qiáng)外語培訓(xùn)，逐年派人出國學(xué)習(xí)，開闊眼界縮短距離。與此同時，開始了與發(fā)達(dá)國家的高級別互訪；腫瘤學(xué)會、腫瘤雜志相繼在院所建立和創(chuàng)刊。這一切，呈現(xiàn)出前所未有的良好氛圍，構(gòu)成了蓄勢待發(fā)之勢。

★ 四、龍?zhí)缎旅玻?983—2000）★

1983年龍?zhí)逗尼t(yī)院門診、病房和研究所大樓落成，院所發(fā)展空間翻了幾番，翌年底開放病床超過500張，員工超過1500人。在臨床方面，正式成立頭頸、胸部、腹部、泌尿腫瘤外科和ICU等重要科室，被衛(wèi)生部授予“三級甲等醫(yī)院”；在科研方面，建立起國家級分子腫瘤學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。又在山西襄垣縣與河北磁縣建立子宮癌、食管癌研究現(xiàn)場。此階段科研成果甚豐，其中食管癌現(xiàn)場防治被評為“1995年全國十大科技成果之一”。

★ 五、乘風(fēng)破浪（2000—2018）★

新世紀(jì)新風(fēng)貌。院所在規(guī)模裝備上有較大發(fā)展，國家隊(duì)的地位進(jìn)一步凸顯：腫瘤學(xué)被評為國家重點(diǎn)學(xué)科，細(xì)胞生物學(xué)、麻醉學(xué)、影像醫(yī)學(xué)與核醫(yī)學(xué)，被批準(zhǔn)為國家重點(diǎn)學(xué)科的成員單位；建立起全國腫瘤登記中心；建立癌發(fā)生及預(yù)防分子機(jī)理北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；2011年，國家癌癥中心獲得批復(fù)。新世紀(jì)以來，院所共取得若干重大科研成果，其中“食管癌規(guī)范化治療關(guān)鍵技術(shù)的研究及應(yīng)用推廣”榮獲國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步一等獎。

近年來，赫捷當(dāng)選中國科學(xué)院院士，詹啟敏、林東昕當(dāng)選工程院院士。2017年醫(yī)院實(shí)現(xiàn)新的跨越，住院綜合樓奠基開工。在南方，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院正式運(yùn)營，實(shí)現(xiàn)了“一院兩區(qū)”的格局。在新時代社會主義歷史時期，醫(yī)院將牢記辦院宗旨，不忘初心，乘風(fēng)破浪，揚(yáng)帆遠(yuǎn)航。