前言

軟腦膜轉(zhuǎn)移（LM）是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)生率約為3-5%，預(yù)后極差，未經(jīng)治療的患者中位生存期（PFS）僅4-6周。隨著靶向治療和影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，NSCLC患者的生存期延長(zhǎng)，LM的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。近期發(fā)表于

Translational Lung Cancer Research

LM的發(fā)病機(jī)制：跨越“三重屏障”

LM的發(fā)生涉及腫瘤細(xì)胞突破中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多重屏障，主要包括：

血腦屏障（BBB）：由緊密連接的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞終足構(gòu)成，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的首要防御屏障。當(dāng)BBB完整性受損時(shí)，腫瘤細(xì)胞可侵入腦實(shí)質(zhì)，突破神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入血管周圍間隙，進(jìn)而進(jìn)入腦脊液（CSF）。

血-腦脊液屏障（BCSFB）：位于腦室脈絡(luò)叢，由脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞緊密連接構(gòu)成可，阻止細(xì)胞及大分子進(jìn)入CSF。晚期NSCLC患者中，腫瘤細(xì)胞可經(jīng)體循環(huán)到達(dá)脈絡(luò)叢，通過(guò)系統(tǒng)性炎癥或腫瘤細(xì)胞分泌的補(bǔ)體C3破壞上皮細(xì)胞連接，進(jìn)入CSF。

腦脊液-腦屏障（CBB）：由腦室上皮、邊緣腦膜及層下神經(jīng)膠質(zhì)膜組成，因上皮細(xì)胞間隙較大，對(duì)大分子的阻擋作用弱于BBB。腫瘤細(xì)胞可破壞蛛網(wǎng)膜，經(jīng)脊髓或Batson靜脈叢進(jìn)入CSF。

除屏障突破外，腫瘤細(xì)胞還可通過(guò)外周神經(jīng)直接浸潤(rùn)、神經(jīng)周圍間隙遷移、骨髓橋接靜脈擴(kuò)散等途徑進(jìn)入腦膜腔。目前，屏障破壞的精確分子機(jī)制仍不明確，補(bǔ)體C3的作用雖被證實(shí)，但更多調(diào)控因子有待挖掘。

診斷挑戰(zhàn)與新興生物標(biāo)志物

LM的診斷需結(jié)合臨床癥狀、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查，但傳統(tǒng)方法敏感性不足，新型分子標(biāo)志物為早期診斷提供了新方向。

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傳統(tǒng)診斷方法的臨床局限

CSF細(xì)胞學(xué)：作為診斷金標(biāo)準(zhǔn)，首次檢測(cè)陽(yáng)性率僅50%，二次檢測(cè)可提升至75%-85%，但仍有10%患者多次檢測(cè)呈陰性，難以滿足早期診斷需求。

影像學(xué)檢查：釓增強(qiáng)腦脊髓MRI是目前最有效的影像學(xué)工具，敏感性為66%-98%、特異性為77%-97%，但20%-30%患者可出現(xiàn)假陰性；且神經(jīng)干預(yù)后可能出現(xiàn)假陽(yáng)性，需結(jié)合臨床綜合判斷。

臨床癥狀：98%患者存在神經(jīng)癥狀，以頭痛（82%）、顱神經(jīng)病變（56%，如耳鳴、復(fù)視）、脊髓癥狀（15%，如運(yùn)動(dòng)感覺障礙）為主，但癥狀缺乏特異性，易與其他神經(jīng)疾病混淆。

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新型分子標(biāo)志物

CSF循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）：因不受血腦屏障限制，敏感性顯著高于血漿ctDNA。兩項(xiàng)研究顯示，NGS檢測(cè)CSF ctDNA對(duì)NSCLC-LM的敏感性均達(dá)100%，且可指導(dǎo)顱內(nèi)病變的靶向治療選擇。

CSF循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）：以≥1 CTC/mL為診斷閾值時(shí)，敏感性為93%、特異性為95%，且CTC計(jì)數(shù)與預(yù)后相關(guān)——每增加1個(gè)CTC/mL，死亡風(fēng)險(xiǎn)升高1%，CSF CTC≥61/3 mL者死亡風(fēng)險(xiǎn)為低水平者的2.84倍。

胞外囊泡（EV）與蛋白標(biāo)志物：CSF EV中miR-183-5p、miR-96-5p等microRNA高表達(dá)，可作為診斷與病情監(jiān)測(cè)標(biāo)志物；CSF外泌體中纖連蛋白1（FN1）水平在LM患者中顯著升高，不僅可輔助診斷，還可能通過(guò)破壞細(xì)胞連接促進(jìn)轉(zhuǎn)移，成為潛在治療靶點(diǎn)。

血清標(biāo)志物：血清EV-miR-374a-5p與CSF中水平一致，可通過(guò)非侵入性方式輔助診斷，有望替代lumbar puncture（LP）檢測(cè)。

盡管這些標(biāo)志物展現(xiàn)出高敏感性，目前仍缺乏大規(guī)模前瞻性研究驗(yàn)證其臨床適用性。

治療策略：基于驅(qū)動(dòng)基因的個(gè)體化方案優(yōu)化

LM的治療需采用多學(xué)科協(xié)作模式，根據(jù)驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)制定個(gè)體化方案，核心策略包括化療、靶向治療、免疫治療及局部治療的合理組合。

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化療：鞘內(nèi)給藥突破血腦屏障限制

因BBB穿透性差，多數(shù)化療藥物療效有限。培美曲塞是少數(shù)對(duì)EGFR突變LM患者有效的藥物，可將患者的中位總生存期（OS）從4.0個(gè)月延長(zhǎng)至13.7個(gè)月，但腦脊液滲透率低。鞘內(nèi)化療（IC）可通過(guò)Ommaya囊腦室給藥或腰椎穿刺（LP）直接將藥物注入蛛網(wǎng)膜下腔，成為提升CSF藥物濃度的關(guān)鍵手段。培美曲塞50mg劑量經(jīng)Ommaya囊給藥的II期研究顯示客觀緩解率（ORR）達(dá)80.3%，中位OS為12個(gè)月，III級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率僅12.9%，主要為骨髓抑制。Ommaya囊與腰穿（LP）均有效，但Ommaya囊可隨時(shí)引流CSF、監(jiān)測(cè)藥物濃度，安全性更優(yōu)，且培美曲塞經(jīng)其給藥時(shí)CSF半衰期更長(zhǎng)。

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分子靶向治療：驅(qū)動(dòng)基因?qū)虻木珳?zhǔn)策略

EGFR突變患者：TKI是首選治療。第三代TKI奧希替尼因腦脊液滲透率高（CSF/血漿游離藥物比22%），療效顯著優(yōu)于一、二代藥物——80mg劑量治療LM患者的ORR達(dá)51.6%-53%，中位OS為10.5-15個(gè)月；160mg高劑量方案可進(jìn)一步提高ORR至68.9%，中位OS延長(zhǎng)至15個(gè)月，但需關(guān)注皮疹、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生率升高的問(wèn)題。對(duì)于TKI耐藥患者，策略包括：①重新使用既往TKI（再挑戰(zhàn)）或換用其他代次藥物，研究顯示再挑戰(zhàn)患者臨床獲益率達(dá)60%，中位OS較未再治療者延長(zhǎng)3.4個(gè)月；②針對(duì)耐藥突變選擇藥物，如L858R/L718Q突變者對(duì)阿法替尼敏感，MET擴(kuò)增者可聯(lián)合克唑替尼與吉非替尼；③聯(lián)合治療，如奧希替尼聯(lián)合曲美替尼可克服KRAS介導(dǎo)的耐藥。

ALK重排患者：第三代ALK抑制劑洛拉替尼的腦脊液/血漿比達(dá)0.77，腦膜穿透性顯著優(yōu)于前兩代藥物，對(duì)一、二代耐藥患者仍能實(shí)現(xiàn)95%的顱內(nèi)疾病控制率（DCR）。劑量遞增、序貫使用不同ALK抑制劑（部分患者經(jīng)5種抑制劑序貫治療后OS超7年）也是克服耐藥的有效策略。此外，新型ROS1抑制劑瑞波替尼因CSF濃度較高，對(duì)ROS1陽(yáng)性LM患者顯示出潛在療效。

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免疫治療：驅(qū)動(dòng)基因陰性患者的重要選擇

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）單藥對(duì)驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者療效不佳，但對(duì)驅(qū)動(dòng)基因陰性或PD-L1陽(yáng)性患者可能獲益。一項(xiàng)研究顯示，帕博利珠單抗治療NSCLC-LM的顱內(nèi)響應(yīng)率達(dá)100%，其中33.3%達(dá)完全緩解；納武利尤單抗治療可實(shí)現(xiàn)4年持續(xù)完全緩解。但LM患者常需高劑量激素緩解癥狀，而激素會(huì)降低ICI療效，這一矛盾成為免疫治療應(yīng)用的主要障礙。

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放療與其他治療：姑息對(duì)癥的重要手段

放療主要用于緩解神經(jīng)癥狀，全腦放療（WBRT）對(duì)EGFR/ALK突變患者可能延長(zhǎng)OS，但神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)限制其應(yīng)用；質(zhì)子顱脊髓照射（pCSI）在II期研究中顯示出更優(yōu)的療效與安全性，中位PFS達(dá)7.5個(gè)月，且毒性更低。手術(shù)治療以姑息為主，如腦室-腹腔分流術(shù)可緩解顱內(nèi)高壓，脈絡(luò)叢竇支架植入可改善頭痛與視力癥狀。

現(xiàn)存挑戰(zhàn)與未來(lái)方向

LM的診斷仍然面臨著敏感性和特異性不足的挑戰(zhàn)，新型標(biāo)志物有望在未來(lái)成為輔助甚至替代CSF細(xì)胞學(xué)的重要手段，但尚需通過(guò)大規(guī)模研究驗(yàn)證。在治療方面，靶向治療耐藥機(jī)制復(fù)雜、ICI應(yīng)用受激素限制、化療藥物腦脊液濃度不足等問(wèn)題尚未解決。未來(lái)，需強(qiáng)化多學(xué)科協(xié)作，基于驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)、分子標(biāo)志物及患者體能狀態(tài)制定個(gè)體化方案。盡管當(dāng)前治療手段有限，隨著對(duì)LM分子機(jī)制理解的深入、新型診療技術(shù)的突破以及新藥研發(fā)的推進(jìn)，未來(lái)有望進(jìn)一步改善LM患者的預(yù)后。

參考文獻(xiàn)：

Hong J, Hao Y, Yuan J, Dai X, Chen C, Huo Z, Zhu J, Wang Q. Advances in the research of leptomeningeal metastases in non-small cell lung cancer: a narrative review. Transl Lung Cancer Res. 2025 Aug 31;14(8):3216-3232. doi: 10.21037/tlcr-2025-163. Epub 2025 Aug 26. PMID: 40948849; PMCID: PMC12432658.

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