【導(dǎo)讀】骨轉(zhuǎn)移在去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）中最為常見(jiàn)。TRPV6 鈣通道在健康前列腺組織中不存在，但在癌癥進(jìn)展過(guò)程中其表達(dá)量會(huì)大幅增加。

9月5日，法國(guó)里爾大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《 Signal Transduction and Targeted Therapy》上發(fā)表了研究論文，題為“Targeting TRPV6/CXCR4 complexes prevents castration-resistant prostate cancer metastasis to the bone”，本研究中，研究人員使用一組前列腺癌組織活檢樣本，隨后將轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB 轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，并表達(dá) EMT 標(biāo)志物、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）以及轉(zhuǎn)錄因子，參與獲得間充質(zhì)和侵襲性表型。此外，TRPV6 表達(dá)伴隨著 CXCR4/TRPV6 復(fù)合物形成的增加。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，攜帶 trpv6+/+ 腫瘤的小鼠表現(xiàn)出轉(zhuǎn)移增加，尤其是骨轉(zhuǎn)移，而 trpv6?/? 小鼠則未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。用單克隆抗體靶向 TRPV6 可顯著降低轉(zhuǎn)移負(fù)荷，并提高總體生存率。當(dāng)選擇性抑制 CXCR4 受體的 AMD3100 與 AMD3100 聯(lián)合使用時(shí)，對(duì)轉(zhuǎn)移性病變的抑制產(chǎn)生了協(xié)同效應(yīng)。因此，通過(guò)同時(shí)靶向 TRPV6/CXCR4 可以抑制 CRPC 向骨轉(zhuǎn)移。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02376-8

背景知識(shí)

01

惡性細(xì)胞離開(kāi)原發(fā)腫瘤部位并擴(kuò)散到身體其他部位，形成另一種腫瘤類型，這種現(xiàn)象通常被稱為轉(zhuǎn)移，正是轉(zhuǎn)移使得癌癥成為全球主要的致死病因之一。轉(zhuǎn)移是多種復(fù)雜且相互關(guān)聯(lián)的細(xì)胞行為的結(jié)果。腫瘤細(xì)胞最初侵入原發(fā)腫瘤周圍的組織，導(dǎo)致所謂的局部轉(zhuǎn)移。這些惡性細(xì)胞隨后通過(guò)直接進(jìn)入血液或淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血液，要么附著在血管壁上，要么在遇到的第一個(gè)毛細(xì)血管床處停留。然后，腫瘤細(xì)胞從血液中滲出，在或多或少已準(zhǔn)備好的微環(huán)境中著陸于二級(jí)器官。

TRPV6活性促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲

02

為了展示 TRPV6 鈣通道在去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）細(xì)胞中的遷移和侵襲潛能，研究人員使用了一組六種細(xì)胞系，還使用了一種雄激素敏感的前列腺癌細(xì)胞系（CSPC）。所有這些細(xì)胞系均在體外通過(guò) mRNA 和蛋白質(zhì)水平證實(shí)了 TRPV6 通道的表達(dá)，并通過(guò)一種儲(chǔ)存操作鈣內(nèi)流（SOCE）測(cè)試進(jìn)行了功能驗(yàn)證。最后，通過(guò)全細(xì)胞膜片鉗配置的電生理實(shí)驗(yàn)分析了 TRPV6（包括 TRPV6wt 和 TRPV6D582A）作為通道的功能。

之后，研究人員對(duì) TRPV6 鈣通道在侵襲性表型獲得中的作用進(jìn)行了進(jìn)一步研究。研究人員研究了 TRPV6 在去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）細(xì)胞侵襲中的作用?；A(chǔ)侵襲實(shí)驗(yàn)和定向侵襲實(shí)驗(yàn)（2 - 10% FBS 梯度）均表明，TRPV6 通道在基質(zhì)侵襲中發(fā)揮著重要作用。由于前列腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲潛能均源于上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過(guò)程中獲得的間質(zhì)表型，因此研究人員對(duì) PC-3Mtrpv6?/? 衍生和 PC-3 M-luc-C6trpv6?/? 衍生的穩(wěn)定細(xì)胞克隆中的關(guān)鍵 EMT 標(biāo)志物和轉(zhuǎn)錄因子在 mRNA 和蛋白質(zhì)水平進(jìn)行了研究。由于多種基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）在去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）細(xì)胞侵襲中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，因此研究人員對(duì) CRPC 細(xì)胞模型中的一系列 MMPs 進(jìn)行了研究。

本研究數(shù)據(jù)有力地證明了 TRPV6 通道在 CRPC 細(xì)胞遷移和侵襲（包括基礎(chǔ)和直接侵襲）中的直接且關(guān)鍵作用，這是通過(guò)誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）以及增加 MMP 表達(dá)和活性實(shí)現(xiàn)的。

TRPV6 參與體外癌細(xì)胞的遷移和侵襲

結(jié)論

03

總之，當(dāng)前的研究提供了有力的證據(jù)表明，TRPV6 在前列腺癌轉(zhuǎn)移中起著核心作用，尤其是向骨轉(zhuǎn)移。這些發(fā)現(xiàn)還表明，TRPV6 既是 CRPC 的診斷標(biāo)志物，也是治療靶點(diǎn)。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02376-8

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