編輯丨王多魚

排版丨水成文

盡管前體信使 RNA（pre-mRNA）外顯子的反向剪接是由經典的剪接體機制進行的低效加工，但這種反向剪接會在全基因組范圍內產生環(huán)狀 RNA（circRNA），其序列與來自相同基因位點的線性 RNA 幾乎完全相同，只是在反向剪接連接（BSJ）位點有所不同。

重要的是，越來越多的證據(jù)表明，一些 circRNA 通過不同的分子作用模式在基因表達調控中發(fā)揮著重要作用。這些作用包括調節(jié)轉錄、干擾 mRNA 剪接、作為“海綿”吸附 miRNA 或蛋白質、影響翻譯以及被翻譯為多肽。一些高表達的 circRNA 已被證實參與維持靜止的造血干細胞、調控細胞生長和癌癥進展、影響大腦功能和神經元發(fā)育以及調控先天免疫反應。這些發(fā)現(xiàn)增加了人類轉錄組的復雜性和多樣性。

此外，可變環(huán)化（alternative circularization，AC）導致單個基因位點產生多個 circRNA，這進一步擴大了 circRNA 的功能復雜性，造就了不同細胞系和組織中 circRNA 表達的獨特圖譜。然而，大多數(shù)通過可變環(huán)化產生的 circRNA 的功能，仍然未知。

2025 年 9 月 29 日，復旦大學生物醫(yī)學研究院楊力團隊（曹梅、袁國華、曹詩夢為共同第一作者）在Nature communications期刊發(fā)表了題為：Direct

circMAN1A2(2,3,4,5)-CENPB

該研究發(fā)現(xiàn)了一種在腫瘤中高表達的通過可變環(huán)化產生的 circRNA——circMAN1A2(2,3,4,5)，并揭示了其通過 RNA-RNA 相互作用，調控結直腸癌發(fā)展，而阻斷這一相互作用，可抑制結直腸癌進展。

在這項新研究中，研究團隊對多個細胞系和結直腸癌（CRC）組織中的可變環(huán)化（AC）圖譜進行了系統(tǒng)剖析，確定了每個 AC 基因位點中主要表達的環(huán)狀 RNA（pe-circRNA）。

結果顯示，除了大多數(shù)排名靠前的 pe-circRNA 在細胞類型中具有特異性表達外，在所檢測樣本中普遍表達的 circMAN1A2(2,3,4,5) 在細胞增殖和結直腸癌進展中發(fā)揮著重要作用。

從機制上來說，circMAN1A2(2,3,4,5) 通過其特有的反向剪接連接位點直接與 CENPB 的 mRNA 的 3' 非翻譯區(qū)（3' UTR）相互作用，從而增強了 IGF2BP2 介導的 CENPB mRNA 的穩(wěn)定性。研究團隊進一步證實，使用鎖核酸（LNA）靶向circMAN1A2(2,3,4,5) 的反向剪接位點，抑制 circMAN1A2(2,3,4,5)-CENPB mRNA 的直接相互作用，，可抑制結直腸癌的進展。

總的來說，這項研究揭示了可變環(huán)化（AC）的普遍性以及特定的可變環(huán)化 circRNA——

circMAN1A2(2,3,4,5)

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-63686-7