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中外頂尖肺癌專家齊聚巴塞羅那，共論ALK陽性NSCLC的治療突破、策略優(yōu)化及未來方向，為全球臨床實踐提供了兼具循證依據(jù)與實踐價值的權威指引。

2025年9月6日-9日，2025年世界肺癌大會（WCLC）于西班牙巴塞羅那揭開帷幕，世界各地肺癌領域大咖齊聚一堂，多項重磅進展將在會上發(fā)表，為肺癌診療領域注入新力量。近年來，靶向治療領域的突破性進展持續(xù)重塑晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療格局，顯著延長患者生存期。 CROWN研究5年隨訪數(shù)據(jù)報道了迄今為止晚期NSCLC乃至所有轉移性實體瘤中最長無進展生存期（PFS），樹立了靶向治療新標桿。 如何優(yōu)化ALK陽性NSCLC的精準治療策略、助力患者高質(zhì)量長生存成為全球學界關注的核心議題。在此背景下，醫(yī)學界腫瘤頻道特邀哈佛大學醫(yī)學院丹娜-法伯癌癥研究所Narjust Florez教授與同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院任勝祥教授、陜西省腫瘤醫(yī)院趙征教授、吉林大學第一醫(yī)院崔久嵬教授結合臨床數(shù)據(jù)與實踐經(jīng)驗，就洛拉替尼的長期療效、腦轉移的控制、預防新發(fā)腦轉移、新治療格局下患者長期管理新模式等熱點議題展開深度對話，深入剖析治療策略革新方向，為全球診療規(guī)范化發(fā)展注入新動能。

洛拉替尼展現(xiàn)前所未有療效獲益，

“好藥先用”助力患者更長生存

洛拉替尼的長期生存數(shù)據(jù)是專家研討的焦點。III期CROWN研究5年隨訪結果顯示，洛拉替尼一線治療5年PFS率高達60%，是迄今為止晚期NSCLC靶向治療中最長PFS[1]。Narjust Florez教授指出基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)推算，若年下降幅度維持2%左右，至第10年PFS率或保持在50%左右，中位PFS有望突破10年，這將進一步驗證ALK陽性NSCLC作為‘慢性病’管理的可行性。此外，2024年國際藥物經(jīng)濟學與結果研究學會歐洲大會（ISPOR EU）上公布的一項研究，通過多模型預測洛拉替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC的中位PFS可能達到8-10年，結合中國人群的分析結果顯示中位PFS預計達10.1年[2]，預示其有望為ALK陽性晚期NSCLC患者帶來前所未有的超長生存獲益。她同時強調(diào)，2024年美國肺癌統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示僅8%的IV期肺癌患者能存活5年[3]，而洛拉替尼治療的患者5年PFS率達60%，近乎10倍的差距凸顯了CROWN研究的意義。

任勝祥教授補充道，CROWN研究是具有里程碑意義的臨床研究，顯示出ALK陽性晚期NSCLC可能通過靶向治療實現(xiàn)“治愈”。結合20年臨床經(jīng)驗，他談到晚期NSCLC既往進展迅速，但洛拉替尼使超60%患者5年未進展，中位PFS預測達8-10年，部分患者甚至可能實現(xiàn)“臨床治愈”。同時，《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》提出的目標是到2030年將總體癌癥5年生存率提高15%，洛拉替尼的超長生存數(shù)據(jù)有望助力這一目標提前實現(xiàn)。

而針對ALK-TKI的治療布局，專家們一致認為傳統(tǒng)序貫策略存在局限性。一線使用第一代或第二代ALK-TKI時，患者易出現(xiàn)ALK靶內(nèi)耐藥突變，且第二代藥物對腦轉移的控制能力仍有不足。此外，真實世界研究表明，約40%患者因疾病進展、不良反應不耐受等原因，在一線治療失敗后無法進入二線治療[4]，導致生存獲益中斷。趙征教授認為，CROWN研究數(shù)據(jù)顯示洛拉替尼一線治療能帶來最大的總體獲益，“好藥先用”策略具有重要的臨床意義。一是因為洛拉替尼有著更高血腦屏障穿透性，對腦轉移展現(xiàn)出“治療+預防”的雙重作用，對于基線存在腦轉移的患者，其顱內(nèi)ORR高達92%，可有效清除顱內(nèi)病灶；對于基線無腦轉移的亞洲亞組隨訪5年未觀察到顱內(nèi)進展事件，這充分顯示了洛拉替尼在延緩顱內(nèi)病灶進展、預防新發(fā)腦轉移方面的突出療效。其二是洛拉替尼能廣泛覆蓋ALK耐藥突變，減少耐藥累積，在ALK陽性晚期NSCLC中發(fā)揮了重要作用。

此外，崔久嵬教授認為CROWN研究結果推動了ALK陽性晚期NSCLC進入慢性病管理的新階段。臨床中存在多種治療選擇，但從研究來看，洛拉替尼的PFS較第二代ALK-TKI更長。因此，一線治療優(yōu)選第三代ALK-TKI洛拉替尼，可為部分患者“長期生存”目標提供有力支持。除此之外，在晚期治療臨床實踐中，必須平衡獲益與患者的長期生存，需更關注患者的長期管理。

優(yōu)先選擇高顱內(nèi)穿透性ALK-TKI，

有效預防新發(fā)腦轉移

趙征教授提到在ALK陽性晚期NSCLC的臨床診療中，腦轉移始終是威脅患者生存與生活質(zhì)量的關鍵挑戰(zhàn)。據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示，超過50%的ALK陽性肺癌患者在病程中會發(fā)生腦轉移[5]，而腦轉移不僅是疾病進展的重要表現(xiàn)形式，更是阻礙患者實現(xiàn)長期生存的“攔路虎”。三代ALK TKi預防性治療模式，會廣泛應用于AGA非小細胞肺癌的治療，為越來越多肺癌患者帶來治愈希望。

Narjust Florez教授認為ALK陽性晚期NSCLC易發(fā)生腦轉移，選用洛拉替尼這類具有良好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透性和療效的藥物至關重要。CROWN研究中接受洛拉替尼一線治療的基線無腦轉移患者，5年無顱內(nèi)進展率高達96%，114例基線無腦轉移患者中僅4例發(fā)生腦轉移。此外，Narjust Florez教授用一例“年僅28歲伴多發(fā)腦轉移的患者，在用藥6個月內(nèi)實現(xiàn)了顱內(nèi)病灶的完全緩解”臨床案例說明洛拉替尼強效的顱內(nèi)療效。而洛拉替尼強效顱內(nèi)控制能力不僅能高效抑制已有腦轉移病灶，降低頭痛、癲癇等癥狀風險，減少頻繁腦部MRI及局部放療帶來的身心負擔，還在基線無腦轉移患者中顯示出有效預防新發(fā)腦轉移的特點。

崔久嵬教授指出，從機制層面來看，洛拉替尼憑借分子量小、親脂性優(yōu)化及不受P-糖蛋白和BCRP(乳腺癌耐藥蛋白）介導的藥物外排作用影響等特性，可高效穿透血腦屏障，在顱內(nèi)形成有效治療濃度，這一特性對于患者來說具有重要意義。尤其是對于基線無腦轉移患者，CROWN研究顯示洛拉替尼在亞洲亞組中，基線無腦轉移人群5年腦轉移累積發(fā)生率0%[6]，充分證實洛拉替尼能有效預防新發(fā)腦轉移，為患者提供長期的生存獲益和保護。

最后，任勝祥教授表示，洛拉替尼不僅對腦轉移病灶有較好的清除效果，在預防新發(fā)腦轉移方面也具有突出的優(yōu)勢，其顱內(nèi)療效尤為突出，優(yōu)于部分現(xiàn)有藥物，臨床應用前景廣闊。同時，洛拉替尼有其獨特的安全性特征，臨床醫(yī)生應予以充分了解和積極管理，才能最大化其臨床應用潛力，為基線無腦轉的患者帶來更長期高質(zhì)量生存。

慢病化管理時代：

從思維轉變到多學科協(xié)作，賦能高質(zhì)量長生存

在針對ALK陽性NSCLC患者的全程管理策略上，多位教授從不同角度提出了重要見解。崔久嵬教授強調(diào)，應超越以疾病為中心的傳統(tǒng)模式，將患者置于整體生命周期的管理框架中。她指出，尤其對于長期生存患者，需通過充分的患者教育，使其理解疾病自然進程、治療預期及藥物特性，從而提高治療依從性與生活質(zhì)量。同時，結合動態(tài)癥狀監(jiān)測、ctDNA分析和探索性生物標志物評估，可實現(xiàn)更精細的分子分型和個體化干預，最終延長患者生存。

趙征教授則從分子層面補充指出，基于CROWN研究及最新證據(jù)，早期復發(fā)患者常伴隨高突變負荷（如TP53），而晚期復發(fā)者突變較少。他提出，未來利用液體活檢與全基因組譜技術，有望早期識別高危患者，并探索洛拉替尼聯(lián)合治療等強化策略，以改善預后。

任勝祥教授進一步聚焦于臨床難題的應對，包括ALK陽性晚期NSCLC耐藥機制及管理策略的探索。他指出，對于ALK融合基因NSCLC患者，仍可能存在微小殘留病灶，合并局部治療或可使其達到無癌狀態(tài)。另一方面，洛拉替尼顯著延長患者的PFS至8–10年，但仍有部分患者不可避免地出現(xiàn)耐藥，此時若出現(xiàn)其他靶向突變，換用其他靶向藥物或可成功實現(xiàn)再次緩解。他相信，結合局部治療及新一代ALK-TKI，有望進一步提升生存獲益，讓患者實現(xiàn)“帶瘤長生存”。

Narjust Florez教授從藥物機制與臨床實踐角度總結指出，洛拉替尼作為三代ALK-TKI，可廣泛覆蓋ALK耐藥突變，與此同時，隨著規(guī)范的不良反應管理和臨床經(jīng)驗積累，洛拉替尼應作為優(yōu)先選擇，并且其潛力無可替代。

2025 WCLC亮點研究，

為臨床實踐提供多維度循證依據(jù)

今年WCLC大會公布的多項研究為ALK陽性NSCLC治療帶來重要啟示。在序貫策略方面，一項優(yōu)化治療順序以最大程度延長ALK陽性晚期NSCLC患者累積PFS的模型研究在本次WCLC大會上公布（摘要號：P3.12.19）。研究結果顯示，在用藥順序的優(yōu)化上，一線采用洛拉替尼序貫治療方案展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢，該方案總體PFS最長，可長達12.3年（147.0個月），相較于一線使用第二代ALK-TKI方案的累積PFS（7.4年，88.4個月）延長了約5年[7]。趙征教授指出這一結果具有重要的臨床指導意義，表明在一線治療時選用強效的ALK-TKI，如洛拉替尼，能讓患者獲得更長的PFS獲益，提示臨床醫(yī)生在制定治療方案時，應優(yōu)先考慮強效藥物作為一線治療選擇，以提升患者的治療效果。

圖1. 優(yōu)化治療順序以最大化 ALK 陽性晚期非小細胞肺癌生存獲益：一項建模研究（摘要號：P3.12.19.）

崔久嵬教授提到了一項針對ALK陽性晚期NSCLC一線治療臨床醫(yī)生偏好的深度調(diào)研結果（摘要號：EP.12.10）。結果顯示，大多數(shù)臨床醫(yī)生認為，在ALK-TKI中，洛拉替尼作為一線治療具有最好的療效，并且所有臨床醫(yī)生都認為洛拉替尼具有最好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）抗腫瘤活性[8]。綜合而言，多數(shù)情況下研究者傾向一線首選洛拉替尼，而在高齡及特定基礎疾病和合并癥的情況下，臨床決策更趨于個體化。此外，她強調(diào)在數(shù)字化醫(yī)療時代，臨床決策應是一個多方參與的過程，需綜合醫(yī)療合理性、醫(yī)生意見及患者與其家屬的意愿，共同制定以患者為中心的治療策略。

任勝祥教授指出，在ALK-TKI術后輔助治療的探索中，盡管我們今年看到ALINA研究在DFS方面顯示出積極結果[9]，但較對照組的長期獲益仍有待明確。隨著洛拉替尼在晚期患者中長PFS的突出療效日益顯現(xiàn)，未來其在局部晚期NSCLC中與局部治療聯(lián)合使用的鞏固治療數(shù)據(jù)值得期待，亟需更多針對該人群的臨床研究證據(jù)。

Narjust Florez教授指出本次WCLC會議上展示的多項數(shù)據(jù)與我們目前的臨床認知高度互補。此外，她強調(diào)疾病進展時的再次活檢也至關重要，有助于識別耐藥機制、探索聯(lián)合策略，推動下一步藥物研發(fā)，使肺癌走向慢性病管理模式。最后，她表示隨著臨床經(jīng)驗的積累，醫(yī)生對洛拉替尼副作用的管理日益熟練，該藥作為一線選擇的接受度和使用信心正在不斷提升。

總之，今年WCLC大會上這些關于ALK陽性NSCLC領域的研究成果，從序貫策略、耐藥機制、醫(yī)生偏好以及患者參與決策等多個方面為臨床實踐提供了最新的參考和啟示，有助于臨床醫(yī)生制定更加科學、個性化的治療方案，提升患者的治療效果和生活質(zhì)量，助力患者走向“臨床治愈”。

未來5年格局：

多元化與精準化引領治療新變革

展望未來，專家們均認為ALK陽性NSCLC治療將呈現(xiàn)多重突破。隨著ALK-TKI的治療策略進一步前移，第三代ALK-TKI洛拉替尼成為一線治療優(yōu)選，并且其在輔助/新輔助治療中的應用可能進一步擴展，目標直指“臨床治愈”。趙征教授指出新型藥物也將豐富治療選擇，ADC藥物、雙抗、PROTAC、CAR-T等療法在后線耐藥患者中發(fā)揮重要作用，尤其針對復雜耐藥機制。與此同時，隨著早期篩查水平的提高，圍手術期治療的重要性日益凸顯。任勝祥教授提到圍手術期靶向治療可能是未來最大的發(fā)展方向，這一領域亟待更多臨床研究與藥物研發(fā)的投入。

在治療策略上，聯(lián)合治療已成為突破療效瓶頸的重要方向。崔久嵬教授提出聯(lián)合治療非常重要，但需平衡療效與毒性，例如ALK抑制劑與其他藥物的聯(lián)合應用。Narjust Florez教授進一步補充道，耐藥后再次活檢對開發(fā)新藥至關重要，未來需明確優(yōu)勢人群、探索疫苗及新一代靶向藥物，最終實現(xiàn)疾病的長期控制甚至治愈。多位專家一致認為，生物標志物指導下的個體化治療，以及圍繞耐藥機制和創(chuàng)新藥物研發(fā)，將是未來的核心使命。

專家簡介

Narjust Florez教授

哈佛大學醫(yī)學院丹娜-法伯癌癥研究所

• 醫(yī)學博士，丹娜-法伯癌癥研究所癌癥護理準入項目副醫(yī)學主任
  

• 哈佛醫(yī)學院教職成員
  

• 臨床研究方向：肺癌靶向治療
  

• 癌癥健康差異、女性肺癌、肺癌幸存者生活質(zhì)量與癥狀控制、胸部惡性腫瘤

專家簡介

任勝祥教授

同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院

• 同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤科主任
  

• 主任醫(yī)師 教授 博士生導師
  

• CSCO 非小細胞肺癌委員會副主委
  

• CSCO 青年委員會常務委員
  

• CSCO 免疫專家委員委員
  

• IASLC 教育委員會委員
  

• 中國醫(yī)促會胸部腫瘤分會秘書長
  

• 中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專委會青委會副主委
  

• 上海市抗癌協(xié)會肺癌分子靶向免疫治療委員會副主委
  

• 中國老年病協(xié)會腫瘤專業(yè)委員會常務委員
  

• 上海市抗癌協(xié)會腫瘤呼吸內(nèi)鏡學專業(yè)委員會常務委員

專家簡介

崔久嵬教授

吉林大學第一醫(yī)院

• 教授 博士生導師
  

• 吉林大學第一醫(yī)院腫瘤中心腫瘤科主任
  

• 吉林省生物治療重點實驗室主任
  

• 吉林大學腫瘤研究所所長
  

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事
  

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）免疫治療專委會 副主任委員
  

• 中國研究型醫(yī)院學會生物治療委員會 副主任委員
  

• 中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會細胞治療質(zhì)量控制與研究專委會副主任委員
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會 常務委員
  

• 中國抗癌協(xié)會腫瘤營養(yǎng)專業(yè)委員會 副主任委員
  

• 中國抗癌協(xié)會免疫治療專業(yè)委員會 副主任委員
  

• 中國抗癌協(xié)會罕見腫瘤與罕見靶點專委會副主任委員

專家簡介

趙征教授

陜西省腫瘤醫(yī)院

• 陜西省腫瘤醫(yī)院內(nèi)一科主任，主任醫(yī)師，碩士研究生導師，腫瘤學博士
  

• 肺結節(jié)診治中心副主任
  

• 中國抗癌協(xié)會腫瘤標志專業(yè)委員會常委
  

• 腫瘤伴隨診斷與治療專家委員會主任委員
  

• 中國研究型醫(yī)院生物治療專業(yè)委員會常委
  

• CSCO免疫治療專業(yè)委員會委員
  

• 陜西省抗癌協(xié)會納米腫瘤學專業(yè)委員會主任委員
  

• 陜西省抗癌協(xié)會腫瘤標志專業(yè)委員會副主任委員
  

• 陜西省保健協(xié)會腫瘤多學科協(xié)作診療專業(yè)委員會副主任委員
  

• 中組部“西部之光”中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院訪問學者
  

• 德國 SANA 腫瘤血液中心訪問學者
  

• 主持基金課題5項，編著專著5部，榮獲陜西省人民政府科學技術二等獎、院內(nèi)優(yōu)秀論文特等獎
  

• 主要從事肺癌、淋巴瘤、乳腺癌、胃腸道、肝膽系統(tǒng)實體腫瘤、骨軟組織肉瘤、惡性黑色素瘤等的臨床診治及研究工作

參考文獻：

[1]Solomon BJ, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409.

[2]Williams T, et al. Modelling Challenges for Cancer Drugs With Unprecedented Outcomes: Lorlatinib in the First-Line Setting of ALK+ aNSCLCas a Case Study. 2024 ISPOR EU.

[3]Siegel RL, et al. Cancer statistics, 2024. CA Cancer J Clin. 2024;74(1):12-49.

[4]Preeshagul I, et al. EP12.02-11 Sequencing Patterns and Treatment Effectiveness in ALK-positive aNSCLC Following First-Line Alectinib or Brigatinib[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2023,18(11, Supplement):S678-S679.

[5]Hoe HJ, et al. Based on the CROWN Findings, Lorlatinib Should Be the Preferred First-Line Treatment for Patients With Advanced ALK-Positive NSCLC. J Thorac Oncol. 2025 Feb;20(2):154-156.

[6]Wu YL, Kim HR, Soo RA, et al. First-Line Lorlatinib Versus Crizotinib in Asian Patients With Advanced ALK-Positive NSCLC: Five-Year Outcomes From the CROWN Study[J]. J Thorac Oncol. 2025 Feb 28:S1556-0864(25)00097-8.

[7]Le H, et al. Optimizing Treatment Sequencing to Maximize Survival in ALK+ Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Modeling Study. 2025 WCLC. P3.12.19.

[8]Pang KH, et al. Clinical Investigators’ (CIs) Preferences for First-Line Therapy of ALK-Positive Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer. 2025 WCLC. EP.12.10.

[9]Wu YL, et al. Alectinib in Resected ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. N Engl J Med. 2024 Apr 11;390(14):1265-1276.

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