上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
銀屑病（俗稱牛皮癬）是一種復(fù)雜的炎癥性皮膚病，全球約有 3%的人口受其影響。銀屑病中慢性皮膚特異性炎癥的持續(xù)存在依賴于上皮細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間的相互作用以及外部刺激因素的共同作用。
皮膚與免疫細(xì)胞協(xié)同作用，充當(dāng)宿主與外部環(huán)境之間的屏障。感知病原體以及包括細(xì)胞因子、趨化因子和微生物來源的代謝物在內(nèi)的各種免疫調(diào)控因子對(duì)于維持皮膚穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。然而，持續(xù)且不可逆的外部刺激可能會(huì)破壞這種免疫平衡，導(dǎo)致慢性炎癥（例如銀屑病中的癥狀）。
盡管諸如飲食、吸煙和壓力等外部因素可能會(huì)促使銀屑病的發(fā)生和復(fù)發(fā)，但確切的環(huán)境誘因及其調(diào)控機(jī)制，在很大程度上仍不清楚。
2025 年 9 月 9 日，清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、清華大學(xué)免疫學(xué)研究所林欣教授團(tuán)隊(duì)在 Cell 子刊Immunity上發(fā)表了題為：Gut microbe-derived metabolites drive psoriatic inflammation via modulation of skin Th17 cells 的研究論文。
該研究基于團(tuán)隊(duì)之前構(gòu)建的
Card14E138A/+ 自發(fā)銀屑病小鼠模型，首次揭示了腸道菌群通過代謝色氨酸產(chǎn)生吲哚，并經(jīng)宿主代謝接力的模式生成硫酸吲哚酚（Indoxyl Sulfate，I3S），進(jìn)而激活芳香烴受體（AHR）來重塑皮膚 Th17 細(xì)胞的表觀遺傳狀態(tài)并增強(qiáng)其效應(yīng)功能，最終遠(yuǎn)程驅(qū)動(dòng)銀屑病炎癥
作為人體最大的器官，皮膚上寄居著種類繁多的微生物群落，這些微生物群落不可避免地會(huì)在環(huán)境變化或致病條件下發(fā)生改變。
與特應(yīng)性皮炎等病癥中明顯的皮膚屏障缺陷不同，銀屑病患者皮膚微生物群的變化較為細(xì)微，這是因?yàn)槠淦つw屏障大多保持完整。此外，各項(xiàng)研究結(jié)果不一致，因此，皮膚微生物群在銀屑病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮明確作用的證據(jù)有限。這也表明了皮膚微生物群對(duì)于銀屑病的重要性可能不如之前所假設(shè)的那樣關(guān)鍵。
與皮膚相比，腸道為微生物群落提供了更適宜的生存環(huán)境。腸道微生物群表現(xiàn)出相當(dāng)大的可塑性，能夠適應(yīng)各種環(huán)境因素，并成為影響人類健康的一個(gè)關(guān)鍵外部因素。越來越多的研究關(guān)注腸道菌群失調(diào)與銀屑病發(fā)病機(jī)制之間的相互關(guān)系，這一觀點(diǎn)得到了臨床觀察和小鼠模型研究的支持。然而，腸道微生物組固有的個(gè)體間差異阻礙了就腸道微生物群與皮膚炎癥之間的調(diào)控聯(lián)系得出一致結(jié)論的能力。
由于缺乏合適的臨床前模型，我們對(duì)銀屑病發(fā)病機(jī)制中的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí)仍不全面。通過基因組測(cè)序在銀屑病患者中定位了眾多銀屑病易感位點(diǎn)。之前在一名患有嚴(yán)重銀屑病的患者身上發(fā)現(xiàn)了一個(gè)在表皮中主要表達(dá)的易感基因CARD14的功能獲得性突變（c.413A>C [p.Glu138Ala]）。
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了
Card14E138A/+ 銀屑病小鼠模型，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，小鼠模型的 自發(fā)性皮膚炎癥不僅重塑了皮膚免疫結(jié)構(gòu)，還改變了全身代謝物。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步鑒定出，腸道（而非皮膚）中產(chǎn)生吲哚的微生物群是銀屑病炎癥的驅(qū)動(dòng)因子。
從機(jī)制上來說，產(chǎn)吲哚腸道微生物通過代謝接力促進(jìn)宿主生物合成硫酸吲哚酚（I3S）。I3S通過皮膚輔助性 T 細(xì)胞 17（Th17）中的芳香烴受體（AHR）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控染色質(zhì)可及性，從而加劇皮膚炎癥。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步在人類銀屑病隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)，血清 I3S 水平與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
在銀屑病小鼠模型中，腸道微生物（而非皮膚微生物）驅(qū)動(dòng)銀屑病炎癥；
產(chǎn)吲哚細(xì)菌促進(jìn)宿主 I3S 生物合成，加劇皮膚炎癥；
I3S 通過 AHR 依賴性染色質(zhì)重塑增強(qiáng)皮膚 Th17 細(xì)胞反應(yīng)；
銀屑病患者的血清 I3S 水平與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。
總的來說，該研究揭示了腸道微生物因子與皮膚炎癥之間的機(jī)制性聯(lián)系，凸顯了微生物群及其代謝物可作為銀屑病的潛在治療靶點(diǎn)。
清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、清華大學(xué)免疫學(xué)研究所林欣教授為論文通訊作者，已畢業(yè)博士生王晨良、已出站博士后戴尚志（現(xiàn)為北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科醫(yī)生）和已畢業(yè)博士生張珊珊為論文共同第一作者。
論文鏈接：
https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00369-3
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