整理：雨過天晴

審核：李曉燕、薛湛

腦部是肺癌患者常見的轉(zhuǎn)移部位之一，一旦發(fā)生，不僅會直接影響患者的神經(jīng)功能，更會顯著影響預后，嚴重降低生活質(zhì)量，為患者和家庭都帶來沉重的身心負擔。值得欣慰的是，隨著醫(yī)學科技的快速發(fā)展，腦轉(zhuǎn)移的治療手段也在不斷豐富與進步。從傳統(tǒng)的全腦放療、立體定向放療，到激光消融等技術(shù)，越來越多的方法為控制病情、改善神經(jīng)癥狀帶來了新的可能。

在這篇文章中，小愛整理了北京天壇醫(yī)院的李曉燕教授和薛湛教授于9月2日在“洞見生機：專家解讀肺癌腦轉(zhuǎn)移診療要點”直播中的精華內(nèi)容，從診斷策略、治療選擇、并發(fā)癥處理等多個維度，針對大家在肺癌腦轉(zhuǎn)移治療過程中遇到的困惑進行解讀。

共性問題科普

問：已在北京天壇醫(yī)院開展的激光消融術(shù)主要適用于哪些腦轉(zhuǎn)移情況（如病灶數(shù)量、病灶大小等）？是否可以用于放射性壞死治療？

薛湛教授：激光消融技術(shù)近年來受到較多關(guān)注，不少患者對其抱有較高期望。需要客觀說明的是，該技術(shù)是現(xiàn)有治療方式的有效補充，而非替代?，F(xiàn)有治療方式包括手術(shù)、藥物治療（化療、靶向、免疫等）以及放療（伽瑪?shù)叮┑葌鹘y(tǒng)治療手段。

激光消融有著特定適應(yīng)癥，對于體積不大（直徑3厘米以下）且不伴有腦膜轉(zhuǎn)移的病灶，可采用該技術(shù)治療。其優(yōu)勢尤其體現(xiàn)在處理位置較深、傳統(tǒng)手術(shù)或放療難以觸及，或是臨近運動區(qū)等重要結(jié)構(gòu)的病灶，能取得較好療效。在病灶數(shù)量方面，一次性處理不宜超過三個。激光消融技術(shù)對操作有一定要求，若顱內(nèi)存在大量病灶，逐一進行激光消融會給病人帶來較大身體負擔，且廣泛轉(zhuǎn)移的病灶本身也不太適合采用這種操作。

放射性壞死正是激光消融技術(shù)的適宜適應(yīng)癥之一，目前國內(nèi)外均是如此應(yīng)用。對于一些接受過放療或伽瑪?shù)吨委熀蟪霈F(xiàn)壞死的腦轉(zhuǎn)移患者，以及做過伽瑪?shù)逗髲桶l(fā)的腦轉(zhuǎn)移病灶，經(jīng)過評估后，比較適合采用激光消融進行治療。不過，具體到每位病人的情況，仍建議到門診進行個體化評估。

問：針對腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移病灶，通過精準放療或消融治療是否可以阻斷或降低腦膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率？

李曉燕教授：這個問題很有價值，體現(xiàn)出患者對相關(guān)知識的關(guān)注與學習。此前有文獻指出全腦放療可降低后續(xù)腦膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，但這一結(jié)論在臨床實踐中存在較大爭議。因為全腦放療的不良反應(yīng)十分明顯，尤其當肺癌患者總生存期延長后，其不良反應(yīng)會逐年累積并愈發(fā)顯著。更值得關(guān)注的是，腦膜轉(zhuǎn)移的治療手段較前增多。一方面，通過分子檢測，能為患者提供更精準的治療參考；另一方面，鞘內(nèi)注射化療有了多種藥物可供選擇，患者的總生存期已超過一年，國內(nèi)數(shù)項研究顯示OS可達18個月左右。因此，為降低腦膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率而進行全腦放療，顯然并非合適的選擇。

因此，對于腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移性病灶，采用伽瑪?shù)?、射波刀等立體定向照射或激光消融等局部治療方式是可行的。對腦轉(zhuǎn)移腫瘤控制得越好、越小，使其處于無活性、無增殖功能的狀態(tài)，就越能降低后續(xù)腦轉(zhuǎn)移及腦膜轉(zhuǎn)移進展的風險。多學科協(xié)作的任務(wù)是需根據(jù)病灶情況判斷哪一種局部治療方法是合適的。例如，對于僅幾毫米的極小病灶，建議密切觀察，并非一定要進行消融或放射治療；而對于一兩厘米的殘留病灶，則非常適合積極治療，使其處于失活狀態(tài)。

問：激光消融術(shù)有哪些常見副作用？患者應(yīng)如何應(yīng)對？

薛湛教授：激光消融術(shù)作為一種物理治療方式，其主要問題在于物理熱傳導可能給病灶周圍的腦組織帶來反應(yīng)。不過，隨著設(shè)備的研發(fā)與升級，相關(guān)副作用已越來越輕微。

目前，文獻或報道中提及可能出現(xiàn)的情況包括出血、水腫及穿刺不準確等，但在臨床實踐中，最常見的還是水腫。因此，在選擇患者時，對于術(shù)前腫瘤周圍水腫較嚴重的患者，通常不推薦采用激光消融術(shù)。術(shù)后水腫可能引發(fā)一些癥狀，例如病灶臨近功能區(qū)的患者，術(shù)后可能出現(xiàn)肢體活動能力下降；額葉或顳葉部位的患者，術(shù)后有誘發(fā)癲癇的風險，不過這都屬于概率性事件。

在應(yīng)對方面，與常規(guī)治療一致，可使用抗癲癇藥物、脫水藥物等進行消腫治療，經(jīng)過一定治療周期后，相關(guān)癥狀均可得到緩解，且總體發(fā)生率并不高。總體而言，激光消融治療仍是一種微創(chuàng)且較為安全的治療方式。

問：與傳統(tǒng)手術(shù)、放療等手段相比，激光消融術(shù)對腦轉(zhuǎn)移病灶的控制率如何？

薛湛教授：激光消融術(shù)是一種較新的治療方式，目前國外文獻報道的全球案例不足3000例。北京天壇醫(yī)院近年來已完成約兩三百臺該手術(shù)，在國內(nèi)積累的經(jīng)驗較為豐富。不過，這項技術(shù)在我國也仍處于起步階段。

從目前的結(jié)論來看，激光消融治療能夠達到與傳統(tǒng)開顱手術(shù)、放療或伽瑪?shù)兜戎委熓侄螏缀跸嗤男Ч?。正如之前所說，該技術(shù)并非替代現(xiàn)有治療方式，而是針對無法耐受手術(shù)或放射治療失敗患者的一種有效補充治療手段。

根據(jù)醫(yī)院已開展的手術(shù)數(shù)據(jù)，激光消融術(shù)對腦轉(zhuǎn)移病灶的一年控制率約為70%。雖然這一比例并非百分之百，但需要客觀認識到，無論采用何種治療方式，腦腫瘤的一年控制率通常也在60%至70%之間。當然，提升治療效果也是未來需要持續(xù)努力的方向。

問：進行激光消融術(shù)后，患者應(yīng)該如何安排后續(xù)的復查規(guī)劃？是否一定要在治療醫(yī)院進行復查？

李曉燕教授：腦轉(zhuǎn)移患者無論接受何種治療，都建議盡量在同一家醫(yī)院進行復查。因為不同醫(yī)院的腦核磁機器場強、序列設(shè)置，甚至同一家醫(yī)院不同機器的參數(shù)差異，都可能導致影像結(jié)果出現(xiàn)差別。外院增強MRI膠片與本院復查膠片基本比較出大致情況（準確率約80%-90%），但對于特別小的病灶，可能因掃描差異而顯示不清，若能在同一家醫(yī)院復查則更為理想。如果患者確實存在往來困難，可在當?shù)剡x定一家正規(guī)醫(yī)院固定復查，切勿在四五家醫(yī)院之間頻繁更換，會影響片子的對比效果。

關(guān)于復查周期，一般建議術(shù)后1-2個月進行第一次復查，之后每2-3個月復查一次。復查時若條件允許，盡量選擇增強核磁；對于特別小或可疑的病灶，建議加做薄層掃描，以更清晰地觀察病灶情況。

問：腦實質(zhì)激光消融術(shù)在消融時，是否可以同步獲取腦部腫瘤組織標本？

薛湛教授：在進行激光消融術(shù)時，確實可以通過立體活檢方式獲取少量腫瘤組織用于病理檢測，但是否在消融同時取病理需要綜合考量。例如，對于放射性壞死的病灶，取病理的價值不大，且取病理的過程會增加出血風險。

而對于需要判定病灶控制情況（如治療后病灶活性）或診斷不明（如確認是否為轉(zhuǎn)移灶）的情況，則可以手術(shù)時同步取病理，在技術(shù)上能夠?qū)崿F(xiàn)。

問：在北京天壇醫(yī)院進行激光消融術(shù)的時間和流程如何安排？外院的相關(guān)檢查報告能否直接互認使用？

李曉燕教授：一般來說，患者可先掛門診，若掛的是腫瘤內(nèi)科門診，會通過轉(zhuǎn)診來預約時間。激光消融屬于神經(jīng)外科的微創(chuàng)手術(shù)，術(shù)前需進行評估。術(shù)前評估通過后，會像放療一樣制定消融計劃，一般來說住院時間較短。

薛湛教授：激光消融雖為微創(chuàng)，但也需在手術(shù)室、麻醉狀態(tài)下進行。術(shù)前需做血常規(guī)、離子生化、凝血等檢查。按照北京市三甲醫(yī)院檢查結(jié)果互認政策，市內(nèi)其他三甲醫(yī)院的相關(guān)檢查結(jié)果同樣認可，但外地醫(yī)院目前暫無法互認。不過這些檢查流程較快，且門診患者多有醫(yī)保，較為方便。另外，若患者有外院的核磁報告，術(shù)前無需再做本院核磁，因為治療時還會進行評估，所以術(shù)前檢查相對簡單。

問：激光消融手術(shù)需要住院多久？住院期間家屬能否陪護？在報銷方面有哪些相關(guān)條件要求（如適應(yīng)癥等）？

薛湛教授：激光消融手術(shù)為微創(chuàng)手術(shù)，住院時間較短，部分患者術(shù)后三天左右即可出院。由于無需開顱，不存在刀口或骨瓣、顱骨相關(guān)問題，恢復相對較快。

住院期間，多數(shù)患者無需家屬陪護。北京天壇醫(yī)院各病區(qū)均配備護理員和護士，能夠滿足患者的日常生活需求。但對于術(shù)前存在偏癱、有癲癇病史等生活不能自理的特殊患者，會根據(jù)實際需求安排家屬陪護。

在治療費用及報銷方面，激光消融技術(shù)目前已具備相應(yīng)適應(yīng)癥，在特定條件下可進行醫(yī)保報銷。不過，醫(yī)保政策在國內(nèi)尚未完全統(tǒng)一，具體報銷比例需根據(jù)患者自身情況確定。目前，激光消融技術(shù)仍處于早期普及階段，醫(yī)院可協(xié)助部分患者申請免費名額，減免部分材料費用，對患者而言是一項利好。

問：腦部曾經(jīng)進行過伽瑪?shù)吨委煹幕颊撸嗤≡钸€能否再進行射波刀或者全腦放療？應(yīng)通過哪些數(shù)據(jù)來進行判斷？

李曉燕教授：一般來說，同一病灶接受再次立體定向照射（局部大劑量放療）的機會有限，需進行充分評估，包括該部位此前接受的劑量、周圍區(qū)域的受照劑量，以及腫瘤所在位置。例如，若腫瘤靠近腦干或位于腦干內(nèi)，二次放療會非常困難。

不過，經(jīng)伽瑪?shù)痘蛏洳ǖ兜却髣┝空丈浜?，病灶本身復發(fā)的概率較低，通常處于持續(xù)失活狀態(tài)，后續(xù)出現(xiàn)的病灶多為新發(fā)或瘤旁病灶。這種情況下，仍可評估再放療指征，但從患者長期觀察來看，放射性腦損傷或腦壞死的比例會更高，腫瘤復發(fā)后二次放療的風險相對較低。

綜上所述，首先需判斷是否為原位復發(fā)。對于已接受伽馬刀或射波刀治療的病灶，因之前照射劑量充足，原位復發(fā)可能性不大，若為新發(fā)或瘤旁病灶，可考慮再次進行立體定向照射治療。其次，需關(guān)注兩次治療的間隔時間、此前的照射劑量及范圍，這些都是判斷能否二次放療的重要因素。因此，二次放療更建議回到之前進行放療的醫(yī)院，可更精準地結(jié)合首次放療靶區(qū)進行評估，以減少損傷，使靶區(qū)規(guī)劃更精準。

問：腦部病灶常用的伽馬刀、射波刀、SBRT等放療手段，分別適用于哪些情況？各自有哪些優(yōu)缺點？

薛湛教授：每種治療措施都有其適用條件和優(yōu)缺點，不存在完美的治療方式。以體部惡性腫瘤（如肺癌或其他癌癥）為例，當首次發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，且病灶不大，或雖為多個病灶但未造成顱高壓、腦疝等情況時，通常會推薦先采用放射治療，包括伽瑪?shù)?、射波刀等?/p>

這些放療手段之間的差異性不大，適應(yīng)癥也基本相似。它們的優(yōu)點很明顯，無需開刀，甚至部分情況無需住院，通過體外照射即可控制腫瘤，具有無創(chuàng)、操作簡單的特點。不過，其局限性在于并非對腫瘤進行直接打擊，而是通過射線發(fā)揮作用，不像手術(shù)或激光消融，可將治療工具直接作用于腫瘤內(nèi)部進行毀損。

不同腫瘤及治療方式各有優(yōu)勢，一般會先建議患者采用伽瑪?shù)吨委?，因其操作簡便，若能有效控制病灶則較為理想。后續(xù)若因各種原因，伽瑪?shù)吨委熀蟪霈F(xiàn)腫瘤復發(fā)或其他部位新發(fā)病灶，且不再適合放療時，可考慮采用激光消融。

問：部分腦膜轉(zhuǎn)移患者的影像表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性病灶，此種情況是否可以進行局部放療？選擇哪種放療方式更加合適？

李曉燕教授：腦膜轉(zhuǎn)移通常會分為不同類型，其中結(jié)節(jié)型腦膜轉(zhuǎn)移的治療相對棘手。常規(guī)的藥物加倍治療或鞘內(nèi)的注射化療，對結(jié)節(jié)性腦膜轉(zhuǎn)移的療效欠佳，癥狀緩解程度也不夠明顯和快速，因此對于這類患者，積極推薦局部放療。放療時，可采用調(diào)強放療或局部立體定向照射，將能夠勾畫出來的結(jié)節(jié)病灶作為靶區(qū)即可。此外，目前國內(nèi)質(zhì)子治療中心逐漸增多，質(zhì)子治療對于結(jié)節(jié)性腦膜轉(zhuǎn)移的放療具有一定優(yōu)勢。但如果是點狀、線狀強化的彌漫性腦膜轉(zhuǎn)移，由于難以清晰勾畫靶區(qū)，若進行放療，仍以全腦放療為主。不過，全腦放療的療效和癥狀緩解作用都十分有限，因此不會作為首選方式，仍是以局部靶向藥治療或鞘內(nèi)注射治療為主。結(jié)節(jié)性腦膜轉(zhuǎn)移有明確的放療指征，且建議盡早進行放療并聯(lián)合其他治療，效果更佳。

問：患者在經(jīng)過兩次腦部放療后，放射性損傷的概率大大增加，此時影像顯示病灶增大，如何準確區(qū)分是病灶進展還是放射性壞死？

薛湛教授：目前確實難以通過某種絕對確切的方法來鑒別放射性壞死中是否存在病灶進展。個人觀點認為，若放射性壞死伴隨進展，往往混雜著部分腫瘤組織，這一點在部分病例的病理活檢中已得到證實。

區(qū)分兩者的方法，一是病理檢查，通過有創(chuàng)操作獲取組織樣本，鑒別是腫瘤還是單純壞死；二是影像檢查，可采用腦灌注核磁，可在一定程度上區(qū)分真實的腫瘤進展與所謂的假性進展。

需要提醒患者的是，即便屬于單純的放射性壞死，若其造成腦組織受壓、水腫或引發(fā)患者癥狀，也需要進行治療。這也是為什么放射性壞死會被納入手術(shù)及激光消融的治療指征，正是考慮到其對患者可能造成的傷害。

問：腦部放療后有哪些常見副作用？針對水腫、癲癇等副作用，應(yīng)該如何處理？

李曉燕教授：腦轉(zhuǎn)移瘤放療后的相關(guān)副作用可分為急性和遲發(fā)性兩類。急性期可能出現(xiàn)局部短期水腫加重，原本因水腫導致顱高壓的患者，在放療初期可能癥狀加劇。此時在放療期間需加強脫水處理，常規(guī)采用甘露醇聯(lián)合激素（如地塞米松），還可酌情使用小劑量貝伐珠單抗，按每公斤體重5毫克計算，一次200毫克或300毫克即可，其減輕水腫的效果十分顯著。北京天壇醫(yī)院有研究顯示，接受伽瑪?shù)吨委煹幕颊咧?，?lián)合使用貝伐珠單抗可讓腦水腫減輕程度更為明顯。

癲癇發(fā)作在腦轉(zhuǎn)移患者中并非普遍現(xiàn)象，發(fā)生率約10-20%。臨床中可使用抗癲癇藥物（如左乙拉西坦、丙戊酸鈉等）進行控制，短期（2-3個月）服用副作用相對較小。

長期來看，患者可能出現(xiàn)記憶力減退，尤其是病灶接近海馬體的患者；若病灶位于功能區(qū)，即使經(jīng)過放療，仍可能因病灶殘留導致功能受損，出現(xiàn)活動或感覺無法完全恢復的情況，但這些可通過后期康復鍛煉得到部分代償，通過自身努力可逐漸恢復到較好狀態(tài)。

此外，腦轉(zhuǎn)移患者的預后與全身治療方案密切相關(guān)。例如，驅(qū)動基因陽性（有靶點）的患者聯(lián)合靶向藥治療，效果會更理想；而小細胞肺癌或驅(qū)動基因陰性的患者，可選藥物相對較少，可能需要依靠放療或手術(shù)切除病灶以獲得更好獲益，具體需多學科綜合判斷。

問：全腦放療的應(yīng)用一直存在一些爭議，具體哪些患者適合全腦放療，哪些人不推薦全腦放療？全腦放療有哪些優(yōu)缺點？

薛湛教授：從外科醫(yī)生的角度而言，全腦放療應(yīng)作為腦轉(zhuǎn)移治療的最后一道防線。如果有條件通過手術(shù)切除大病灶或借助局部放療（伽馬刀、射波刀等）、藥物治療、激光消融等方式控制腦轉(zhuǎn)移病灶，通常不建議采用全腦放療。因為全腦放療劑量較大，會對正常腦組織產(chǎn)生一定影響，臨床觀察發(fā)現(xiàn)，部分患者在接受全腦放療后可能出現(xiàn)認知方面問題。

不過，對于顱內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移且無法通過手術(shù)、消融、局部放療等方式解決的情況，全腦放療對控制轉(zhuǎn)移進展仍能起到一定作用。因此，是否采用全腦放療需根據(jù)患者的實際病情進行個體化分析和判斷。

問：放射性壞死囊變期有可能較長時間穩(wěn)定，也有可能急性增大而引起腦疝。那么，對于囊變期應(yīng)該積極處理還是先保守觀察？如何應(yīng)對囊變期的放射性壞死？

薛湛教授：放射性壞死的急性進展并不常見，即便出現(xiàn)囊變，通常也是一個相對緩慢的過程，這與放療劑量及治療計劃存在一定關(guān)聯(lián)。

對于囊變期的放射性壞死，需手術(shù)處理還是觀察，主要取決于囊變的部位及其給患者造成的影響。若囊變較大，已引發(fā)顱壓升高相關(guān)表現(xiàn)，包括患者出現(xiàn)頭疼、惡心、嘔吐、視力下降等癥狀，或影像顯示有腦疝形成、因囊變導致腦室擴張等情況，則應(yīng)積極處理，必要時可考慮手術(shù)切除。若囊變相對穩(wěn)定，雖然存在囊變壞死的影像表現(xiàn)，但患者癥狀較輕，可先采取保守觀察。因為其可能進展緩慢，后期可通過藥物治療或激光消融等方式進行干預，往往能夠?qū)崿F(xiàn)有效控制。

問：部分腦轉(zhuǎn)移患者放療多次出現(xiàn)放射性壞死時，其實都伴隨著全身多處轉(zhuǎn)移，甚至是腦膜轉(zhuǎn)移。此時針對放射性壞死的部位進行開顱手術(shù)是否有意義？

薛湛教授：是否進行開顱手術(shù)需根據(jù)患者具體情況判斷。目前指南中對于顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶是否需要手術(shù)已有明確指征，主要依據(jù)是否存在主要病灶。

若存在主要病灶（如單個病灶，或兩個位置較近且位于同一腦葉的病灶），此時進行開顱手術(shù)具有意義。若沒有主要病灶，即各病灶在大小、部位及引發(fā)的周圍水腫癥狀等方面均無明顯主次之分，且存在腦膜轉(zhuǎn)移，進行開顱手術(shù)的意義較小。如果需要獲取病理，可通過活檢方式；若單純?yōu)榍谐糠植≡罨蚰X膜組織，對患者總體預后并無顯著改善，且手術(shù)會對患者身體造成打擊，因此不推薦進行開顱手術(shù)。

問：腦部放療后為何常使用貝伐珠單抗，有哪些具體作用？

李曉燕教授：貝伐珠單抗在減輕水腫方面作用明確。顱內(nèi)水腫主要分為兩類，對于腫瘤增殖過程中（如腫瘤新發(fā)、變大或復發(fā)）引起的水腫，使用貝伐珠單抗的效果更好。而對于放射性腦壞死引起的水腫，貝伐珠單抗初期有效，但容易反復，比如使用兩次后癥狀有所改善，三個月后復查核磁可能水腫再次出現(xiàn)，且隨著使用次數(shù)增加，效果會逐漸減弱。

這是因為腫瘤增殖過程中，腫瘤相關(guān)的血管源性水腫較為明顯，抗血管治療能發(fā)揮較好效果；而腫瘤壞死相關(guān)水腫并非完全由血管源性因素導致，抗血管藥物的作用便相對有限。這也說明，對于藥物治療效果較好的腦腫瘤，放療時機的選擇尤為重要。可能只需使用一兩次貝伐珠單抗進行鞏固，后續(xù)就不易出現(xiàn)水腫，局部治療效果也會十分顯著。

問：針對EGFR突變腦轉(zhuǎn)移患者，腦實質(zhì)病灶在三代EGFR-TKI耐藥后進展，如何選擇聯(lián)藥治療方案？

李曉燕教授：對于EGFR突變且伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，治療方案通常推薦采用“加法”，即聯(lián)用不同藥物或不同作用機制的藥物。

具體有以下幾種方案：

第一種是靶向聯(lián)合化療。這種方式需根據(jù)患者情況而定，部分腦轉(zhuǎn)移患者本身癥狀明顯、不適感較強，若再疊加化療的影響，耐受性可能更差。因此，對于L858R突變或合并多種伴隨突變、異質(zhì)性較強的患者，如PS2分或更差，建議先使用靶向藥，在第一個月控制病情后，若患者情況允許，后續(xù)可加用幾個周期的化療，這對控制體部原發(fā)灶及腦部轉(zhuǎn)移灶均能起到更好效果。

第二種是聯(lián)合抗血管治療，如聯(lián)合貝伐珠單抗或安羅替尼，相關(guān)研究數(shù)據(jù)已證實，這種聯(lián)合方案對腦轉(zhuǎn)移的控制效果優(yōu)于單用靶向治療。

第三種是靶向藥物聯(lián)合使用，包括一代藥物聯(lián)合三代藥物，或三代藥物雙倍劑量使用（如伏美替尼160毫克）。天壇醫(yī)院發(fā)起的IIT研究顯示，將三代藥物雙倍劑量用于一線治療時，對腦轉(zhuǎn)移的控制效果顯著優(yōu)于單倍劑量。

此外，目前還有一些新的治療選擇，如埃萬妥單抗已上市，且有新的臨床研究正在開展，如EGFR和MET雙特異性抗體聯(lián)合三代TKI與單用三代靶向藥的對比研究，也允許穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者入組，總體而言治療方法較為多樣。

問：三代EGFR-TKI耐藥后，部分患者認為達可替尼入腦能力較強，所以嘗試“達可替尼+三代EGFR-TKI”方案。請問此方案是否有一定科學依據(jù)？

李曉燕教授：“達可替尼+三代 EGFR-TKI”這一方案需謹慎嘗試，其數(shù)據(jù)的證據(jù)級別還不夠高，雖然確實有患者采用過該方案。達可替尼作為二代EGFR-TKI，若使用45毫克劑量，大多數(shù)患者難以耐受，可能出現(xiàn)嚴重腹瀉，很多患者僅能耐受30毫克甚至更低劑量。在這種情況下，治療效果會打折扣。

三代EGFR-TKI耐藥后聯(lián)合二代藥，需明確治療目標：若以縮瘤為目標，其效果可能有限；若以延長無進展生存期（PFS）為目標，且患者無其他可用藥物、無法耐受化療，通過該方案爭取三個月時間以等待后續(xù)更多治療方法，或許可以考慮。但總體而言，該方案不會作為首選治療方案；若追求更長的生存期（如六個月甚至一年），聯(lián)合二代藥并非理想選擇。

問：患者出現(xiàn)腦部進展后，是否有創(chuàng)傷性較小的辦法獲取腦實質(zhì)組織標本？還是依靠經(jīng)驗和治療經(jīng)過來分析下一步治療？

薛湛教授：腦轉(zhuǎn)移治療多為個體化方案，靶向治療尤為重要，不建議單純依靠經(jīng)驗用藥。目前，通過外科手段獲取樣本的方式已越來越多。

若病情進展后不適合手術(shù)，但又想明確病變程度或與原發(fā)灶的差異，可采用以下方式：一是在離子定向機器人輔助下進行定向活檢，這種手段較為安全，對患者損傷小；二是通過Ommaya囊方式取腦脊液化驗，從Ommaya囊或腦室獲取的腦脊液樣本，個人認為其準確性優(yōu)于腰穿，且獲取更方便，可減少患者反復腰穿的痛苦。因此，建議盡量獲取腦組織標本或腦脊液標本進行分析，再調(diào)整用藥，這樣會更科學、有效。

問：埃萬妥單抗、ADC等藥物在腦膜轉(zhuǎn)移方面的有效率如何？從臨床角度如何確定使用的先后順序？

李曉燕教授：所有藥物的注冊性研究均將腦膜轉(zhuǎn)移患者排除在外，因此雙抗類和ADC藥物在腦膜轉(zhuǎn)移的前瞻性數(shù)據(jù)并不多。若三代EGFR-TKI耐藥后出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移，埃萬妥單抗在國外上市后，2024年有研究報道了針對腦轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移的隊列。該研究采用埃萬妥單抗聯(lián)合三代藥物拉澤替尼治療，其中對腦膜轉(zhuǎn)移的治療數(shù)據(jù)顯示，無進展生存期（PFS）達到8個月左右，總生存期（OS）未公布。是腦膜轉(zhuǎn)移患者的可選治療方案之一。

另外，三代EGFR-TKI耐藥后，腦膜轉(zhuǎn)移有一個顯著臨床特征：可能僅表現(xiàn)為腦膜轉(zhuǎn)移進展，而體部原發(fā)灶、肝轉(zhuǎn)移灶、骨轉(zhuǎn)移灶甚至腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移灶都處于穩(wěn)定狀態(tài)。在這種情況下，若對患者進行檢測，將外周血與腦脊液對照，可能會發(fā)現(xiàn)外周血中查不到突變（包括原有的突變也可能消失），但腦脊液中能查到較多突變，且以原來的19外顯子缺失或L858R突變較為常見，這是三代耐藥后腦膜轉(zhuǎn)移的重要且共性的特征。

問：患者進行激光消融后，是否還有可能進行伽瑪?shù)痘蛉X放療？伽瑪?shù)逗图す庀谠谥委煏r如何排兵布陣，才能讓患者多一些治療機會？

薛湛教授：伽瑪?shù)逗图す庀谕瑢傩蜇炛委煼懂牐壳皹I(yè)內(nèi)對于不同病變究竟是先進行伽瑪?shù)对僮鱿?，還是先消融后做伽瑪?shù)洞嬖谝欢幾h。但總體而言，針對腦轉(zhuǎn)移瘤，目前主流方式是先采用伽瑪?shù)?，之后再進行消融。

需要注意的是，同一部位在接受伽瑪?shù)吨委熀?，由于劑量仍處于有效期，短期?nèi)不宜再次進行伽瑪?shù)吨委熁蛉X放療，否則可能因劑量過大對腦組織造成傷害，即放射性損傷。不過，伽瑪?shù)吨委熀罂蛇M行消融治療；若消融后病灶復發(fā)，針對同一病灶再次進行消融也同樣可行。

至于激光消融后是否還能進行伽瑪?shù)痘蛉X放療，通常來說，同一部位的放射劑量不能超過60Gy，否則會損傷正常腦組織。若首次伽瑪?shù)吨委煏r劑量較低，可根據(jù)患者個體情況核算后再判斷是否適合后續(xù)治療，具體需結(jié)合實際情況而定。

個性化問題答疑

病例一：

患者為55歲男性，5月底發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)變化，6月中旬進行胸腔鏡下左肺葉切除及清掃手術(shù)，基因檢測EGFR 20突變。

7月中旬復查，發(fā)現(xiàn)腦部腫瘤，雙側(cè)大腦可見多發(fā)異常信號結(jié)節(jié)，最大0.8*0.6，肝部散在異常信號結(jié)節(jié)，邊界不清，大者2.4*1，癌胚抗原20.42；

7月29日起，服用舒沃替尼；

8月1日，腰穿查腦膜轉(zhuǎn)移情況，陰性；

8月28日復查，肝右葉散在類圓形異常信號，雙側(cè)大腦多發(fā)結(jié)節(jié)影，首先考慮轉(zhuǎn)移瘤并瘤內(nèi)出血可能性大，部分周圍伴水腫。右側(cè)小腦及腦干可疑轉(zhuǎn)移灶，雙側(cè)枕部皮下可疑異常信號，癌胚抗原7.38。

問題如下：

1、依據(jù)目前復查結(jié)果，舒沃替尼是是否有效？

2、應(yīng)采用什么方法處理腦部瘤內(nèi)出血？如果先處理瘤內(nèi)出血問題，舒沃替尼應(yīng)停藥還是繼續(xù)服用？

3、是否需要調(diào)整全身治療的方案？建議用什么方案？

李曉燕教授

關(guān)于治療效果，需要對比兩次的核磁檢查結(jié)果。根據(jù)描述，7月中旬檢查顯示雙側(cè)大腦多發(fā)結(jié)節(jié)，最大的僅8毫米；而8月28日的檢查描述顯示情況更顯著，存在多發(fā)結(jié)節(jié)，伴有出血和水腫，右側(cè)小腦及腦干可能有轉(zhuǎn)移病灶。從描述來看，病情似乎有所進展，且以顱內(nèi)進展為主。若舒沃替尼對體部病灶控制穩(wěn)定，僅對顱內(nèi)病灶控制不佳，就需加上積極的局部治療，如放療。對于顱內(nèi)水腫，若藥物治療效果不佳，需明確水腫是新鮮的還是陳舊的，以及是否有活動性出血。一般而言，顱內(nèi)出血多為包裹性，不易擴散，大體原則上以保守治療為主。

關(guān)于顱內(nèi)出血的處理及藥物是否繼續(xù)使用：若需要手術(shù)，建議在手術(shù)前后幾天停藥，因為藥物可能增加手術(shù)風險；若無需手術(shù)，且與顱內(nèi)出血關(guān)系不大，可繼續(xù)采用全身治療方案。

若僅腦轉(zhuǎn)移進展，原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移灶情況尚可，舒沃替尼可暫不更換，但建議積極進行腦放療；若肝臟和原發(fā)灶均進展，則建議更換方案。通常，二次進展的患者會以化療為主，或化療聯(lián)合免疫。若因腦轉(zhuǎn)移導致難以耐受化療，還有埃萬妥單抗（獲批適應(yīng)癥包括EGFR 20ins）和伏美替尼三倍劑量（240毫克，可用于EGFR 20ins患者）可供選擇，具體方案需根據(jù)患者具體情況決定。

薛湛教授

該患者7月中旬時，0.8×0.6 毫米的病灶較小。理論上，從7月中旬到8月28日的一個多月時間內(nèi)，腫瘤進展不會如此迅速。由于患者未寫明8月 28日復查時腦部病灶的大小，推測可能有所增大，但不會特別明顯。轉(zhuǎn)移病灶伴出血時，通常會出現(xiàn)瘤周水腫。若病灶進展不是特別大，未造成腦實質(zhì)受壓、中線偏移、腦疝及腦室擴大等情況，支持先進行保守治療，不必盲目采用手術(shù)清除血腫或切除病灶，目前病情可能尚未達到如此嚴峻的程度。因此，也建議先暫時采取保守治療，并定期復查。

病例二：

患者為EGFR19突變，2023年4月腦部寡轉(zhuǎn)移，7mm，進行速鋒刀5次后，縮小至3mm，服用阿美替尼至今2年。寡轉(zhuǎn)移穩(wěn)定至2024年7月，緩慢進展，從3mm進展到現(xiàn)在9mm，伴水腫。

問題如下：

這種情況是否還能再放療？有沒有可能是放射性損傷？全身僅有這一個病灶，是否有其他方案？

李曉燕教授

其他部位情況良好、僅顱內(nèi)存在一個小病灶且生長緩慢，同時伴有水腫的情況較為多見。可以通過波譜核磁或PET-MRI檢查來明確情況。如果檢查顯示以放射性損傷為主，且病灶確實較大，此時進行放療意義不大，比較適合采用激光消融將其去除。由于僅存在一個生長緩慢的小病灶，藥物可暫時不更換。若檢查發(fā)現(xiàn)既有放射性損傷，又存在邊緣腫瘤復發(fā)，同樣可以進行激光消融，同時聯(lián)合使用 1-2次貝伐珠單抗，能很好地控制周圍水腫，相對而言這種情況較易解決。

薛湛教授

這種情況確實適合進行消融治療，9毫米病灶，單根光纖的消融范圍即可覆蓋。約在消融術(shù)后一個月左右，水腫有望逐漸改善。具體情況可進一步線下咨詢。

病例三：

患者為59歲女性，EGFR-TKI耐藥，進行放療后出現(xiàn)腦壞死、水腫兩年，位置在額頂葉，目前有更嚴重趨勢，貝伐珠單抗已經(jīng)不太減小。

請問，還有什么辦法？

李曉燕教授

對于額頂葉有病灶的情況，個人會建議考慮手術(shù)治療。正如前面所講，針對放射性腦壞死，貝伐珠單抗用到后期效果變差，即便使用，水腫也難以消退，且水腫會緩慢擴大，面積基本維持在一定范圍。每次核磁檢查結(jié)果都會類似，使用甘露醇和激素也無法消除。從內(nèi)科角度出發(fā)，建議評估是否可以通過手術(shù)切除病灶。

薛湛教授

是否處理需看癥狀，若沒有癥狀且不影響生活，觀察即可；若確實引起癥狀，如顱高壓或癲癇，可根據(jù)病灶大小，考慮進行消融或手術(shù)切除，具體可進一步評估。

病例四：

患者為53歲女性，肺腺癌腦轉(zhuǎn)移，EGFR21+TP53突變一年3個月，2025年5月進行5次射波刀，剛開始服用伏美替尼和安羅替尼半年后腫瘤有縮小。但因為無法耐受安羅替尼副作用，注射5個月貝伐單抗，后沒有效果，腫瘤8*6mm，停掉安羅替尼和貝伐珠單抗，放療后兩個月檢查腫瘤出現(xiàn)縮小。目前第二次檢查，腫瘤和兩個月前檢查的結(jié)果無變化。

問題如下：

是因為放療后腫瘤壞死嗎？如果只吃伏美替尼是否能控制病情？還是需要增加藥物或者使用別的治療方法？

李曉燕教授

腫瘤無論采用藥物治療還是放療，并非每次治療后都會比上一次更小。有時腫瘤縮小到一定程度后就無法再縮小，最終會成為治療后的殘留痕跡。比如藥物治療后，腫瘤可能最終殘留一公分左右；放療后，可能殘留幾毫米或一厘米，周圍還有一點水腫，這些都是常見情況，無需特別擔心。

若因安羅替尼的副反應(yīng)無法控制，且貝伐珠單抗已使用五次，后續(xù)單服伏美替尼是可行的。若有條件，可進行MRD（分子殘留病灶）檢測，通過外周血檢查即可。若外周血中ctDNA已清零或MRD為陰性，僅使用伏美替尼即可。

若治療后病灶未進一步縮小，或存在其他病灶（由于不清楚原發(fā)灶情況及是否有肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移等），必要時可嘗試將伏美替尼劑量加倍至160毫克。但總體而言，目前使用伏美替尼80毫克可能就已足夠。

結(jié)束語

在直播結(jié)束之際，薛湛教授總結(jié)道：通過與患者的線上互動，深切感受到患者及家屬們對于腦腫瘤的認知水平日益提高，這也進一步促使醫(yī)務(wù)人員對該疾病給予更多關(guān)注，并投入更多精力開展研究。未來，希望隨著新治療手段、新藥物的不斷涌現(xiàn)，能夠?qū)⒎伟┠X轉(zhuǎn)移的治療效果提升到更高水平。

李曉燕教授對患者及家屬們囑咐道：在檢查復查方面，核磁不存在輻射，大家不必過度擔憂，要確保定期檢查，尤其是已出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者。關(guān)于是否每次都需增強掃描，從片子清晰度和對比效果來看，增強掃描更具優(yōu)勢；不過，對于靶向治療效果良好且預計未來一年病情穩(wěn)定的患者，每三個月進行一次平掃同樣可行，具體可靈活調(diào)整。當顱內(nèi)出現(xiàn)新變化時，患者要明確原因，是病情進展、放射性損傷還是其他情況，需進行充分鑒別。此外，無論是北京天壇醫(yī)院還是其他醫(yī)院，腦轉(zhuǎn)移治療多依賴多學科團隊，內(nèi)科、外科、放療科等科室專業(yè)協(xié)作，通過對病灶的全面認識來制定出契合病情的治療方案。這種多學科協(xié)作對腦轉(zhuǎn)移治療至關(guān)重要。北京天壇醫(yī)院目前已具備靈活的團隊轉(zhuǎn)診與會診機制，目的就是為了給患者們提供更適宜的治療方案。

李曉燕 教授

首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院

腫瘤學博士、主任醫(yī)師

教授、博士研究生導師

北京天壇醫(yī)院腫瘤中心副主任、支部書記、腫瘤內(nèi)科負責人

中國臨床腫瘤學會免疫治療專家委員會 委員

中國腦轉(zhuǎn)移瘤多學科診療協(xié)作組 副組長

北京整合醫(yī)學學會中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤多學科整合專委會 主任委員

北京科創(chuàng)醫(yī)學發(fā)展基金會肺癌專業(yè)委員會 副主任委員

北京腫瘤防治協(xié)會腫瘤青年委員會 副主任委員

北京醫(yī)學獎勵基金會肺癌青委會內(nèi)科學組 組長

北京腫瘤學會肺癌專業(yè)委員會 常委

國家自然科學基金評審專家

負責國家自然科學基金、北京市自然科學基金、市教委-市自然聯(lián)合重點項目、首都臨床特色應(yīng)用研究等多項課題。

薛湛 教授

首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院

醫(yī)學博士、副主任醫(yī)師

首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院

中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)外科醫(yī)師分會秘書、青年工作組副組長

中華醫(yī)學會神經(jīng)外科學分會神經(jīng)腫瘤學組秘書

中國醫(yī)學裝備協(xié)會神經(jīng)外科分會委員、副秘書長

中國醫(yī)療保健國際交流促進會顱底外科分會委員、副秘書長

中國醫(yī)療保健國際交流促進會神經(jīng)外科分會委員、副秘書長

北京醫(yī)學會神經(jīng)外科學分會青年委員

發(fā)表SCI及核心期刊論文10余篇

參與編著、譯著6部

在研國家重點研發(fā)計劃1項（骨干） 、北京市自然基金1項（主持）；參與顱底外科疾病多學科協(xié)作體系的建立和推廣；參與國家腦腫瘤登記平臺的建設(shè)與實施；參與《聽神經(jīng)瘤多學科診療中國專家共識》的撰寫工作。

文章聲明：本文中所涉及的信息旨在傳遞醫(yī)藥前沿信息和研究進展，不涉及診療方案推薦，臨床上請遵從醫(yī)生或其他醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士的意見與指導。