在過(guò)去二十年間，一系列的冠狀動(dòng)脈影像學(xué)研究一致表明，降脂治療（LLT）可使斑塊表型發(fā)生有利變化。本文對(duì)相關(guān)研究進(jìn)行回顧，旨在探討斑塊表型變化的時(shí)間進(jìn)程。斑塊對(duì)LLT的反應(yīng)似乎始于纖維帽增厚，隨后是脂質(zhì)成分減少，最終是斑塊體積回縮。纖維帽增厚不僅是斑塊對(duì)LLT最早且最敏感的反應(yīng)，而且其與脂質(zhì)成分的減少相結(jié)合，還可提供冠狀動(dòng)脈疾病保護(hù)作用。系列研究顯示，LLT可使斑塊體積發(fā)生微小但顯著的回縮，多提示斑塊穩(wěn)定而非管腔擴(kuò)張。整合現(xiàn)有文獻(xiàn)獲得的見(jiàn)解將有助于為臨床實(shí)踐中更好進(jìn)行脂質(zhì)管理提供參考，并指導(dǎo)未來(lái)研究的設(shè)計(jì)。

脂蛋白代謝異常是最重要的可修飾心血管危險(xiǎn)因素之一[1], 他汀類(lèi)藥物[2-4] 、膽固醇吸收抑制劑依折麥布[5-6]和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素/kexin9型（PCSK9）抑制劑[7-8] 對(duì)冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）的預(yù)防作用已經(jīng)變得明顯。冠狀動(dòng)脈影像學(xué)研究已經(jīng)提供了關(guān)于LLT患者臨床預(yù)后改善機(jī)制的見(jiàn)解[9]。

20世紀(jì)90年代，血管造影研究顯示LLT可改善管腔狹窄程度[10]。2000年代，血管內(nèi)超聲（IVUS）研究顯示 LLT可減輕動(dòng)脈斑塊負(fù)荷。2010年代，近紅外光譜（NIRS）或光學(xué)相干層掃描（OCT）研究相繼開(kāi)展，提示LLT 可改善斑塊易感性。近年來(lái)，研究還通過(guò)IVUS、NIRS和OCT評(píng)估了PCSK9抑制劑對(duì)斑塊特征的影響。

然而，在上述IVUS、NIRS 和 OCT相關(guān)研究中，由于冠脈內(nèi)成像具有有創(chuàng)性，且多數(shù)研究?jī)H通過(guò)基線(xiàn)與單一隨訪時(shí)間點(diǎn)的對(duì)比來(lái)評(píng)估斑塊對(duì)降脂治療的反應(yīng)，且隨訪周期從數(shù)周到數(shù)年不等，因此目前尚未明確斑塊對(duì)LLT反應(yīng)的變化順序。

系列血管內(nèi)成像研究的臨床意義得到了成像結(jié)果預(yù)后價(jià)值的支持：IVUS 和NIRS顯示的高粥樣硬化負(fù)荷[11-16] 、高脂質(zhì)成分[15-18]，以及OCT顯示的富脂斑塊和薄纖維帽纖維粥樣硬化斑塊（TCFA）[19-24]，均與不良預(yù)后相關(guān)。然而，現(xiàn)有預(yù)后研究多基于單次成像評(píng)估，在我們對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊自然史的理解中存在缺失。

本文匯總了體內(nèi)檢測(cè)到的斑塊表型變化的總結(jié)，或有助于更好地理解動(dòng)脈粥樣硬化旋轉(zhuǎn)斑塊形成的發(fā)病機(jī)制和穩(wěn)定過(guò)程，也有助于設(shè)計(jì)未來(lái)研究，以探討斑塊穩(wěn)定的干預(yù)措施。

LLT期間通過(guò)冠狀動(dòng)脈內(nèi)成像評(píng)估斑塊表型變化

目前臨床常用的血管內(nèi)成像有三種：IVUS、NIRS 和 OCT。這三種技術(shù)的成像原理相似：將成像導(dǎo)管推進(jìn)到靶斑塊遠(yuǎn)端，探針自動(dòng)收回，同時(shí)通過(guò)檢測(cè)超聲波或近紅外光的反射依次收集橫截面信息，從而實(shí)現(xiàn)斑塊體積和形態(tài)學(xué)評(píng)估。本節(jié)主要關(guān)注臨床相關(guān)參數(shù)，包括動(dòng)脈粥樣硬化體積百分比（PAV）、4 mm節(jié)段的最大脂質(zhì)核心負(fù)荷指數(shù)（max-LCBI 4 mm）和最小纖維帽厚度（FCT）。

下文將按降脂治療（不同強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物或其他降脂藥物）啟動(dòng)后這些參數(shù)的變化順序，對(duì)系列血管內(nèi)成像研究進(jìn)行綜述。由于各研究在患者基線(xiàn)特征、觀察病灶、降脂方案上存在差異，且成像評(píng)估間隔因研究設(shè)計(jì)不同而有所區(qū)別，直接對(duì)比各研究結(jié)果存在局限性。然而，對(duì)隨訪周期相近的研究進(jìn)行綜合分析，將有助于了解不同斑塊成分對(duì)降脂治療反應(yīng)的速度與敏感性，進(jìn)而深化對(duì)其臨床意義的理解。

1.基線(xiàn)至6個(gè)月

幾項(xiàng)持續(xù)數(shù)周至數(shù)月的隨訪研究表明，F(xiàn)CT 增加是第一個(gè)可檢測(cè)到的結(jié)構(gòu)性因素，隨后是脂質(zhì)成分的減少。

ESCORT 研究將急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者隨機(jī)分為早期他汀組（從基線(xiàn)開(kāi)始中等強(qiáng)度他汀治療）和晚期他汀組（從基線(xiàn)后3周開(kāi)始中等強(qiáng)度他汀治療）, 并在第3周和第 6周時(shí)進(jìn)行 OCT隨訪[25]。隨訪3周顯示，早期他汀組的FCT厚度較基線(xiàn)增加，而晚期他汀組（尚未起始他汀治療）的FCT厚度較基線(xiàn)減少。OCT上的脂質(zhì)表現(xiàn)以低信號(hào)區(qū)域和彌漫邊界為特征。脂質(zhì)弧是在OCT橫截面圖像上測(cè)量的脂質(zhì)區(qū)域與相鄰高信號(hào)區(qū)域邊界之間的夾角。在早期他汀類(lèi)藥物組中，斑塊最大脂質(zhì)弧在基線(xiàn)和3周時(shí)無(wú)顯著差異，而在36周時(shí)顯著降低，表明他汀類(lèi)藥物治療引起的FCT變化先于脂質(zhì)弧變化[25]。

一項(xiàng)回顧性研究顯示，對(duì)于接受他汀治療的患者，無(wú)論是否聯(lián)合PCSK9抑制劑，在4周隨訪時(shí)FCT均增厚，且聯(lián)合PCSK9抑制劑治療組患者的FCT 增厚程度更顯著[26]。

YELLOW研究隨訪7周顯示，對(duì)于需要接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的患者，高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物治療可顯著降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平和maxLCBI4mm 但斑塊負(fù)荷無(wú)顯著變化[27]。YELLOW II 單臂研究[28]顯示，F(xiàn)CT顯著增厚，導(dǎo)致TCFA患病率下降。然而，盡管LDL-C水平降低，但PAV、maxLCBI4mm和OCT衍生的脂質(zhì)體積指數(shù)無(wú)顯著變化。這兩項(xiàng)研究分別表明，與斑塊負(fù)荷相比，maxLCBI?mm能更早、更敏感地反映LLT療效；而FCT變化又早于PAV和maxLCBI?mm對(duì)降脂治療的反應(yīng)。然而，YELLOW和YELLOW II研究的結(jié)果存在矛盾：在YELLOW 研究中可觀察到瑞舒伐他汀（40 mg）可改善 maxLCBI4mm，而在YELLOW II 研究中并未觀察到這一現(xiàn)象。究其原因，可能是YELLOW 研究中隨機(jī)分配至強(qiáng)化他汀治療組患者的基線(xiàn) maxLCBI?mm??顯著更高（中位數(shù)高于 YELLOW II 研究的均值）；且YELLOW II 研究排除了 maxLCBI?mm<150 的病灶，導(dǎo)致兩項(xiàng)研究的 maxLCBI?mm??分布存在差異。總的來(lái)說(shuō)，LLT 起始后斑塊組分的首個(gè)變化是FCT 增厚，這種變化可以在幾周到幾個(gè)月內(nèi)被 OCT 檢測(cè)到。

部分研究隨訪 6 個(gè)月。ESTABLISH研究表明，他汀類(lèi)藥物治療可顯著降低ACS患者的斑塊體積[29]，但研究并未分析PAV的變化。另兩項(xiàng)研究[30-31]顯示，在 6 個(gè)月時(shí)，所有進(jìn)行他汀類(lèi)藥物治療患者的FCT均顯著變厚；但PAV與基線(xiàn)相比沒(méi)有顯著變化。其中一項(xiàng)研究隨訪6個(gè)月顯示，阿托伐他?。?0 mg）組的平均脂質(zhì)弧線(xiàn)顯著變小，而20 mg組并未變小[30]。

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總體而言，上述研究表明，F(xiàn)CT增厚是LLT 最早和最敏感的變化，其次是脂質(zhì)成分的變化。

2.6-9個(gè)隨訪

在6-9個(gè)月內(nèi)，LLT對(duì)PAV消退的益處仍不明顯，但對(duì)FCT和脂質(zhì)成分的有利影響顯而易見(jiàn)。

TRUTH研究顯示，在8個(gè)月時(shí)，匹伐他?。? mg）組和普伐他汀（20 mg）組的PAV均無(wú)變化；但虛擬組織學(xué)（VH）-IVUS 檢測(cè)顯示，匹伐他汀組的壞死核心成分減少，兩組的纖維脂肪成分均減少[32]。

Odyssey J-IVUS 研究隨訪36周顯示，阿利西尤單抗組的LDL-C水平在隨訪期間顯著降低；但標(biāo)準(zhǔn)化總粥樣硬化體積百分比變化和PAV絕對(duì)變化在兩組間無(wú)顯著差異[33]。然而，本研究存在一定的局限性：①該研究設(shè)計(jì)要求標(biāo)準(zhǔn)治療組在單純他汀治療效果不佳時(shí)加用其他藥物，導(dǎo)致研究期間依折麥布的聯(lián)合使用率從7.9% 升至 48.0%；②研究樣本量較小。盡管目前仍需進(jìn)行專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)的研究驗(yàn)證上述結(jié)果，但這些發(fā)現(xiàn)提示，PAV 消退至少需要9個(gè)月時(shí)間，或者對(duì)LDL-C水平降低的敏感性有限。

盡管如此，無(wú)論采取哪種LLT策略，隨訪9個(gè)月的系列OCT影像學(xué)研究均一致揭示了LLT對(duì)FCT增加的影響。Hattori 等[34]和Takarada 等[35]的研究隨訪9個(gè)月，分別在穩(wěn)定性心絞痛（SAP）和急性心肌梗死（AMI）患者中證實(shí)了，進(jìn)行他汀類(lèi)藥物治療患者的FCT變化顯著大于未接受他汀類(lèi)藥物治療患者。Hattori等的研究還通過(guò)系列灰階IVUS和整合背向散射（IB）-IVUS 分析發(fā)現(xiàn)，他汀治療組的粥樣硬化體積百分比指數(shù)以及脂質(zhì)和纖維體積指數(shù)均減小，而未接受他汀治療組的這些參數(shù)無(wú)變化[34]。

Imanishi 等[36]報(bào)道顯示，他汀類(lèi)藥物治療組患者在9個(gè)月隨訪期間的 FCT 增厚更為顯著，且FCT 的變化與部分單核細(xì)胞亞群呈負(fù)相關(guān)。

在他汀單藥治療研究的基礎(chǔ)上，后續(xù)研究隨訪9個(gè)月發(fā)現(xiàn)，他汀聯(lián)合依折麥布[37]或二十碳五烯酸[38]治療，不僅可使FCT增厚更為顯著，還能改善脂質(zhì)弧和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)程度。

一項(xiàng)使用PCSK9 抑制劑的OCT 研究隨訪36周顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，阿利西尤單抗聯(lián)合他汀組FCT增厚更顯著，TCFA 發(fā)生率顯著更低[39]。

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總體而言，在6-9個(gè)月期間，脂質(zhì)成分降低和FCT 增厚均可被檢測(cè)到，但太可能觀察到PAV回縮。

3.9 ~12個(gè)月隨訪

許多研究探究了他汀類(lèi)藥物、依折麥布或PCSK9 抑制劑在9 ~12個(gè)月期間的作用。再次期間，LLT對(duì)PAV消退的益處似乎變得更為明顯，但不同研究間的結(jié)果并不一致，但FCT增厚和脂質(zhì)成分減少的益處顯而易見(jiàn)。

（1）他汀類(lèi)藥物相關(guān)研究

JAPAN-ACS研究隨訪 8~12 個(gè)月顯示，在進(jìn)行匹他伐他汀（4 mg）或阿托伐他?。?0 mg)治療的ACS患者組，均可觀察到PAV的顯著消退 [40]。

Hong 等[41] 報(bào)道隨訪11 個(gè)月顯示，進(jìn)行瑞舒伐他汀（20 mg）和阿托伐他?。?0 mg）治療患者的PAV 變化沒(méi)有顯著差異。

ALTAIR 研究[42]隨訪48 周顯示，服用20 mg瑞舒伐他汀的患者總斑塊體積顯著降低，而服用2.5 mg 的患者沒(méi)有顯著降低，而兩組患者血管鏡下的黃斑塊的顏色等級(jí)均顯著降低。

STABLE研究[43]以VH-IVUS評(píng)估的斑塊成分變化為主要終點(diǎn)，隨訪12個(gè)月顯示，瑞舒伐他汀治療可減少壞死核心體積、增加纖維脂肪體積。然而，雖然在12個(gè)月時(shí)，瑞舒伐他汀40mg 組患者的LDL-C水平顯著低于10mg組，但隨訪期間兩組的PAV 變化及VH-IVUS 測(cè)得的成分體積參數(shù)變化均無(wú)差異。上述結(jié)果提示，IVUS測(cè)得的動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷對(duì)LLT療效的敏感性有限。

IBIS-3研究隨訪12個(gè)月顯示，高強(qiáng)度瑞舒伐他汀治療未能顯著降低壞死性核心體積和maxLCBI4mm，但PAV有所改善[44]，且maxLCBI4mm最高四分位數(shù)組（maxLCBI4mm> 319）患者的maxLCBI4mm顯著降低。鑒于PROSPECT II 研究提示maxLCBI4mm閾值＞ 324.7 或與不良結(jié)果相關(guān)[16]，故該亞組中的maxLCBI4mm 下降或具有臨床相關(guān)性。

EASY-FIT 研究[45]隨訪12個(gè)月顯示，高劑量阿托伐他?。?0 mg）較低劑量阿托伐他?。? mg）或具有更大的FCT增厚，且高劑量他汀組的脂質(zhì)弧和巨噬細(xì)胞分級(jí)進(jìn)一步下降。此外，F(xiàn)CT 增厚與LDL-C水平、高敏C反應(yīng)蛋白（his-CRP）和基質(zhì)金屬蛋白酶 9（MMP-9）的降低相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明，他汀類(lèi)藥物治療＞9個(gè)月，可使FCT 和脂質(zhì)成分發(fā)生有利變化，同時(shí)減輕炎癥反應(yīng)，并降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷。

（2）依折麥布相關(guān)研究

幾項(xiàng)研究報(bào)道了依折麥布對(duì)FCT 或PAV的影響。

一項(xiàng)隨訪12個(gè)月的隨機(jī)研究表明，他汀聯(lián)合或不聯(lián)合依折麥布治療均可使FCT顯著增厚，但兩組患者的FCT增厚程度無(wú)顯著差異[46]。

PRECISE-IVUS研究[47]隨訪9~12個(gè)月顯示，他汀聯(lián)合或不聯(lián)合依折麥布治療均可使PAV顯著下降，且他汀聯(lián)合依折麥布組的PAV下降幅度更大。

HEAVEN研究[48]顯示，進(jìn)行阿托伐他汀和依折麥布聯(lián)合治療組的SAP患者的PAV略有下降，但標(biāo)準(zhǔn)他汀類(lèi)治療組的PAV 增加。隨訪期間的斑塊成分變化在兩組之間沒(méi)有顯著差異。

（3）PCSK9 抑制劑相關(guān)研究

三項(xiàng)相關(guān)研究探究了PCSK9抑制劑對(duì)maxLCBI4mm和PAV變化的影響。

Ota等[49]中位隨訪314天顯示，PCSK9抑制劑組和對(duì)照組（非PCSK9 抑制劑強(qiáng)化治療）的maxLCBI4mm均顯著低于基線(xiàn)水平；且PCSK9 抑制劑組的回縮程度更為顯著。此外，PCSK9抑制劑組的PAV較基線(xiàn)顯著降低，但對(duì)照組無(wú)顯著變化；提示maxLCBI4mm可反映LDL-C變化，且其敏感性高于PAV。

HUYGENS[50] 和PACMAN-AMI試驗(yàn)[51]表明，將PCSK9抑制劑添加到高強(qiáng)度他汀類(lèi)治療中，可導(dǎo)致FCT增厚程度，脂質(zhì)弧和巨噬細(xì)胞侵潤(rùn)程度的降低也更為明顯。值得一提的是，這兩項(xiàng)研究的基線(xiàn)FCT差異很大：PACMAN-AMI 試驗(yàn)的平均基線(xiàn)最薄FCT>100μm, 而＞70%的HUYGENS試驗(yàn)患者的基線(xiàn)FCT最薄< 65μm。

研究提示，無(wú)論基線(xiàn)斑塊特征如何，PCSK9 抑制劑均可實(shí)現(xiàn)斑塊穩(wěn)定；且PCSK9 抑制劑組的maxLCBI?mm降低幅度和 PAV 消退程度均顯著大于安慰劑組[50-51]。但這兩項(xiàng)研究均分析了狹窄程度< 50% 的非罪犯血管長(zhǎng)節(jié)段，其 FCT 和 maxLCBI?mm反映的是長(zhǎng)節(jié)段內(nèi)最嚴(yán)重的病變情況，而非基于病灶水平的評(píng)估。

值得注意的是，病灶水平顯示的PAV 回縮或較片段水平更為明顯（＜5% vs 2%）。PACMAN-AMI[52]是一項(xiàng)基于病灶水平評(píng)估的亞組分析，其顯示阿利西尤單抗組的PAV回縮率為- 4.86%, 安慰劑組為- 2.78%。此外，研究還顯示，阿利西尤單抗組病變水平的FCT增厚、maxLCBI4mm 減少和 PAV 回縮更大。隨訪52周顯示，TCFA 在所有隊(duì)列中幾乎完全消失。在阿利西尤單抗治療組，61.8% 的基線(xiàn)maxLCBI4mm≥400 的病變?cè)陔S訪時(shí)達(dá)到400以下，41.1%的基線(xiàn)橫斷面斑塊負(fù)荷≥70% 的病變?cè)陔S訪時(shí)< 70。

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4.>12個(gè)月隨訪

在隨訪時(shí)間＞12個(gè)月的研究中，PAV 消退現(xiàn)象更為明顯，但消退幅度通常較小。

IBIS-4試驗(yàn)隨訪13個(gè)月顯示，進(jìn)行瑞舒伐他?。?0 mg）治療的STEMI患者的PAV顯著降低[53]。對(duì)該隊(duì)列的OCT分析顯示，F(xiàn)CT增厚可使TCFA 頻繁回縮，并且巨噬細(xì)胞侵潤(rùn)角度也降低[54]。

GLAGOV試驗(yàn)隨訪1.5年[55]顯示，在高強(qiáng)度他汀治療基礎(chǔ)上加用依洛尤單抗可使PAV 顯著降低，但即使加用依洛尤單抗，斑塊回縮也很?。≒AV =- 0.95%）。

REVERSAL研究[56]隨訪18個(gè)月顯示，阿托伐他汀（80 mg）組的斑塊體積變化顯著優(yōu)于普拉伐他?。?0 mg）組：總粥樣硬化動(dòng)脈斑塊體積變化百分比分別為- 0.4%和2.7%，PAV 的絕對(duì)變化率分別為0.2%和1.6%。

ASTEROID單臂研究[57]隨訪24個(gè)月顯示，進(jìn)行瑞舒伐他?。?0 mg）治療可顯著降低PAV水平。SATURN試驗(yàn)隨訪104周[58]顯示，阿托伐他?。?0 mg）和瑞舒伐他?。?0 mg）均可降低有臨床冠狀動(dòng)脈造影指征患者的PAV 水平[58]。因此，ASTEROID和 SATURN試驗(yàn)在2年后都顯示出對(duì)高強(qiáng)度他汀治療的反應(yīng)，PAV 略有（約 1%）但顯著的絕對(duì)降低。這些IVUS研究是在血管水平進(jìn)行的，且不考慮潛在的動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)擔(dān)。因此，在＞12個(gè)月的隨訪研究中，一致報(bào)告了LLT對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化退化的影響。

此外，冠狀動(dòng)脈CT顯影（CCTA）的侵襲性小于血管內(nèi)成像方式，可能更容易用于系列評(píng)估，但CCTA 的低分辨率限制了評(píng)估斑塊詳細(xì)形態(tài)變化的可行性。一項(xiàng)薈萃分析匯總了隨訪時(shí)間為6~38.4個(gè)月的小規(guī)模研究，顯示他汀類(lèi)藥物治療可減少低衰減斑塊體積，同時(shí)增加鈣化斑塊體積，而強(qiáng)化他汀類(lèi)藥物治療則降低了總斑塊體積[59]。PARADIGM試驗(yàn)平均隨訪3.8年顯示，他汀類(lèi)藥物治療可延緩總斑塊體積增加，同時(shí)增加鈣化斑塊體積，并減少高危斑塊特征[60]。另一項(xiàng)評(píng)估隨訪6.2 年的前瞻性研究表明，他汀類(lèi)藥物的使用與非鈣化斑塊體積的減少和鈣化斑塊體積的增加相關(guān)；他汀類(lèi)藥物的使用與總斑塊體積之間沒(méi)有相關(guān)性[61]。

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LLT啟動(dòng)后斑塊表型變化的時(shí)間進(jìn)程

既往CCTA研究表明，長(zhǎng)期LLT會(huì)增加鈣化斑塊體積，圖1顯示了LLT 啟動(dòng)后斑塊表型變化的時(shí)間進(jìn)展，代表了對(duì)LLT 反應(yīng)的有利變化，包括 PAV 回縮、maxLCBI4mm 減少和 FCT 增加[51]。

圖1 PAV 回縮、maxLCBI4mm 減少和 FCT 增加的代表性圖像

注：a,b：IVUS 中的 PAV回縮；c,d：NIRS 中的 maxLCBI4mm 減少；e,f：OCT 中的 FCT 增加

圖2總結(jié)了隨訪期間 FCT、maxLCBI4mm 和 PAV 從基線(xiàn)到隨訪的絕對(duì)變化。多模態(tài)研究，包括PAV、maxLCBI4mm和FCT 的評(píng)估，對(duì)于理解斑塊表型變化的順序和臨床意義至關(guān)重要，因?yàn)檫@些發(fā)現(xiàn)與臨床結(jié)局相關(guān)。此外，同時(shí)采用灰階IVUS、VH-IVUS 和 OCT 評(píng)估 FCT 與脂質(zhì)成分的研究也具有重要參考意義。由于同時(shí)評(píng)估上述成像參數(shù)的研究數(shù)量有限，且隨訪周期多為人為設(shè)定（非基于生物學(xué)機(jī)制確定），因此難以完整呈現(xiàn)斑塊表型變化的自然時(shí)間進(jìn)程。然而，對(duì)隨訪周期相近的既往研究進(jìn)行綜合分析，仍可了解不同斑塊成分對(duì)降脂治療反應(yīng)的速度與敏感性。

圖2 與基線(xiàn)相比，不同隨訪周期的FCT、maxLCBI4mm 和 PAV 變化

斑塊對(duì)降脂治療的反應(yīng)序列推測(cè)如下：首先是 OCT 檢測(cè)到的 FCT 增厚 [25,26,28,30,31]，隨后是 NIRS 和 OCT 檢測(cè)到的脂質(zhì)成分減少[27,30,37,38,45,50,51]，導(dǎo)致TCFA 發(fā)生率降低；同時(shí)，OCT顯示的其他斑塊易損性特征[38,45,50,51]（如巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的存在及程度）也會(huì)發(fā)生變化；最終則表現(xiàn)為 PAV 降低[34,47,53,55,57,58]。

總的來(lái)說(shuō)，F(xiàn)CT是指示最早對(duì) LLT 產(chǎn)生斑塊反應(yīng)的參數(shù)，具有高靈敏度，而斑塊消退（以PAV減少為代表）則在后期觀察到，通常在隨訪 9~12 個(gè)月后。然而，PAV 的絕對(duì)變化僅約1%~2%, 目前且對(duì)PAV減少的預(yù)后價(jià)值機(jī)制提出了疑問(wèn)[62,63]。

PACMAN-AMI 研究中多模態(tài)冠狀動(dòng)脈成像與預(yù)后關(guān)系的分析為該問(wèn)題提供了線(xiàn)索。Biccirè 等報(bào)道，在強(qiáng)化降脂治療下，同時(shí)實(shí)現(xiàn)粥樣硬化體積減少、脂質(zhì)成分減少和 FCT 增厚的患者，其主要不良心血管事件（MACE，包括死亡、心肌梗死和缺血驅(qū)動(dòng)的血運(yùn)重建）發(fā)生率顯著更低。在52 周隨訪期間，在所有成像血管均實(shí)現(xiàn)PAV降低的患者（約75%）中，67% 同時(shí)出現(xiàn) maxLCBI4mm降低，63% 同時(shí)出現(xiàn)最小 FCT 增厚[63,64]。同樣，既往一項(xiàng)基于多模態(tài)冠狀動(dòng)脈影像學(xué)評(píng)估的研究報(bào)道了PAV、maxLCBI4mm 和TCFA[65]之間的相關(guān)性。這些結(jié)果或解釋為什么PAV僅有輕微變化也與更好的預(yù)后相關(guān)，即LLT引起的斑塊消退，是斑塊通過(guò)成分改變實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的標(biāo)志，而非單純的管腔保留或擴(kuò)大。

LLT的大部分預(yù)后價(jià)值可能并非來(lái)自斑塊消退本身，而是來(lái)自FCT增厚和脂質(zhì)成分減少所反映的斑塊穩(wěn)定。

關(guān)于FCT 增厚的臨床意義，目前尚無(wú)研究評(píng)估FCT變化與預(yù)后之間的直接關(guān)系。然而，考慮到TCFA的預(yù)后價(jià)值，F(xiàn)CT增厚可能導(dǎo)致臨床結(jié)果改善。盡管TCFA不一定直接導(dǎo)致硬終點(diǎn)的發(fā)生，但其或?yàn)镸ACE風(fēng)險(xiǎn)升高的預(yù)測(cè)因子[22-24]。

TCFA 相關(guān) MACE 的一種可能機(jī)制是無(wú)癥狀血栓事件導(dǎo)致的管腔快速狹窄（這種情況有時(shí)會(huì)反復(fù)發(fā)生）。研究表明，斑塊進(jìn)展呈階段性而非線(xiàn)性[66]（圖 3），尤其是富脂斑塊會(huì)以分階段方式進(jìn)展[67]。

圖3 從基線(xiàn)到6 個(gè)月和 12 個(gè)月期間的斑塊進(jìn)展模式

注：在有進(jìn)展的病灶中，三分之一呈現(xiàn)漸進(jìn)模式，三分之二呈現(xiàn)快速階段性進(jìn)展模式。a.非進(jìn)展, b.緩慢線(xiàn)性進(jìn)展, c.早期快速階段性進(jìn)展和d晚期快速階段性進(jìn)展

血栓的臨床表現(xiàn)取決于局部和全身性血栓形成與內(nèi)源性抗血栓形成防御機(jī)制之間的平衡[69]；在斑塊破裂或侵蝕之后會(huì)形成血栓，當(dāng)血栓形成超過(guò)防御機(jī)制時(shí)，將形成閉塞性血栓，導(dǎo)致ACS或猝死。反之，強(qiáng)大的防御機(jī)制將導(dǎo)致非閉塞性血栓形成，隨后血栓機(jī)化形成新的纖維層（層狀斑塊或愈合斑塊），實(shí)現(xiàn)斑塊穩(wěn)定但伴隨管腔丟失。

斑塊中脂質(zhì)成分的減少不僅有助于FCT增厚，還可能降低局部血栓形成。斑塊內(nèi)的脂質(zhì)核心被認(rèn)為是已知的最易致血栓形成的斑塊成分[70]。因此，LLT所致FCT增厚和脂質(zhì)成分減少，不僅可使ACS 發(fā)生率減少還可使 SAP發(fā)生率減少。

總之，IVUS測(cè)得的PAV 回縮的預(yù)后價(jià)值可以基于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定。斑塊消退是脂質(zhì)成分減少和炎癥減輕的晚期結(jié)果。在這個(gè)過(guò)程中，斑塊隨著FCT增厚趨于穩(wěn)定。脂質(zhì)成分的減少有助于FCT增厚，這一點(diǎn)得到了PACMAN-AMI 研究中FCT與maxLCBI4mm呈負(fù)相關(guān)結(jié)果的支持。

理論上，LLT啟動(dòng)后，F(xiàn)CT、脂質(zhì)成分和斑塊體積的微觀變化可能同時(shí)開(kāi)始，但變化幅度和診斷技術(shù)的敏感性或有所不同。在現(xiàn)有成像技術(shù)中，高分辨率 OCT 可最早檢測(cè)到 FCT 變化，隨后 NIRS 可檢測(cè)到斑塊內(nèi)脂質(zhì)減少，最后 IVUS 可檢測(cè)到斑塊體積變化?；趥鹘y(tǒng)血管水平評(píng)估的 PAV 降低或?yàn)長(zhǎng)LT效果的標(biāo)志，且與更好的預(yù)后相關(guān)[62-63] 。相比之下，纖維帽厚度和TCFA消退反映了斑塊表型的早期變化，并可以預(yù)測(cè)血管對(duì)LLT的反應(yīng)以及可能的未來(lái)心臟事件。例如，心梗后6~10 周內(nèi)LDL-C水平的大幅降低與有利預(yù)后相關(guān)[71], 這強(qiáng)調(diào)了早期脂質(zhì)降低的重要性。FCT 可能反映了LLT在如此短時(shí)間內(nèi)的功效，并支持預(yù)后相關(guān)機(jī)制。FCT有助于評(píng)估 LLT 在數(shù)周到數(shù)月內(nèi)的影響，以及比較不同降脂策略對(duì)斑塊特征的影響；這一見(jiàn)解將有助于設(shè)計(jì)未來(lái)關(guān)于 LLT 的研究。

總體而言，圖4總結(jié)了LLT 提供的斑塊表型變化的時(shí)間過(guò)程及其伴隨的臨床意義，這不僅提供了LLT 對(duì)CAD 預(yù)防作用的機(jī)制，還有助于我們更好地理解斑塊穩(wěn)定過(guò)程的發(fā)病機(jī)制。LLT 藥物的多效性作用可能提供斑塊表型的變化，超出 LDL-C降低的范圍，這是未來(lái)研究的一個(gè)主題。

圖4 血管內(nèi)成像變化的時(shí)間過(guò)程及其對(duì)LLT 反應(yīng)的臨床影響

自最初確定LLT 預(yù)后價(jià)值的臨床試驗(yàn)以來(lái)，已經(jīng)進(jìn)行了許多系列 IVUS、NIRS 和 OCT 試驗(yàn)。LLT 導(dǎo)致 FCT 增厚，隨后脂質(zhì)成分退化，最后整體斑塊體積退化。FCT 是反映 LLT 療效的早期和敏感指標(biāo)。PAV 略微減少的影響是斑塊穩(wěn)定的晚期標(biāo)志，而不是管腔擴(kuò)張。然而，在既往研究中，隨訪成像的時(shí)間是任意的，需要未來(lái)具有預(yù)先設(shè)定隨訪期的多模態(tài)研究來(lái)揭示LLT 期間斑塊表型變化的具體時(shí)間過(guò)程。

然而，在臨床實(shí)踐和解釋先前研究中應(yīng)用這種建議的時(shí)間序列存在幾個(gè)局限性：

①FCT 評(píng)估的可重復(fù)性可能存在問(wèn)題[72]。

②在OCT下區(qū)分TCFA 和巨噬細(xì)胞侵潤(rùn)有時(shí)存在挑戰(zhàn)性，因?yàn)榫奘杉?xì)胞在斑塊表面線(xiàn)性侵潤(rùn)形成高強(qiáng)度線(xiàn)，并伴隨著后方衰減，類(lèi)似于TCFA, 而誤診可能導(dǎo)致對(duì) LLT 療效的誤解。人工智能算法可以解決這個(gè)問(wèn)題[73], 而且用三維方法進(jìn)行FCT測(cè)量，而不是測(cè)量單個(gè)截面中的單個(gè)點(diǎn)，可以提供更準(zhǔn)確的FCT 評(píng)估[74]。

③盡管MaxLCBI4mm降低、VH-IVUS測(cè)得的壞死核心大小和OCT測(cè)得的脂質(zhì)弧減少，均表明脂質(zhì)成分的減少，但目前缺乏這些參數(shù)之間的直接比較，同一病灶中這三項(xiàng)指標(biāo)可能存在差異，且各自的意義也可能不同。

④斑塊特征的變化是動(dòng)態(tài)和復(fù)雜的，目前尚不清楚在LLT 啟動(dòng)后，隨著時(shí)間推移出現(xiàn)的所有有利變化是否會(huì)在任何時(shí)間點(diǎn)出現(xiàn)。

⑤成像參數(shù)變化的重要性受到樣本量和參數(shù)檢測(cè)敏感性的影響。

因此，未來(lái)需要進(jìn)行具有不同隨訪周期的多模態(tài)大規(guī)模前瞻性研究，以揭示斑塊表型變化的詳細(xì)時(shí)間過(guò)程。

LLT 響應(yīng)的成像特征和決定因素

本節(jié)從冠狀動(dòng)脈影像學(xué)的角度總結(jié)了LLT 對(duì)具有特定特征患者的療效。

SATURN試驗(yàn)事后分析隨訪24個(gè)月（IVUS 評(píng)估）顯示，與未使用ACS的患者相比，高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物治療可提供了更大的斑塊消退和MACE改善[75]。

在一項(xiàng)基于OCT成像的研究顯示，ACS 是他汀類(lèi)藥物治療后血管產(chǎn)生有利反應(yīng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[76]。此外，基線(xiàn)FCT 較薄的患者，在進(jìn)行他汀類(lèi)藥物治療后FCT增厚的幅度較大[35]。

FOURIER 研究的亞組分析顯示，高?；颊撸ń谛墓?、既往≥2次心梗或多支血管冠脈疾?。┙邮苤委熀蟮娘L(fēng)險(xiǎn)降低幅度大于低危患者[77]。

關(guān)于CAD 的臨床表現(xiàn)與非罪犯病變的斑塊特征之間的關(guān)聯(lián)，已有多項(xiàng)研究。在一項(xiàng)三血管OCT 研究顯示，ACS患者的非罪犯斑塊較SAP患者的FCT更薄[78]。根據(jù)COMPLETE 研究顯示，近50%的STEMI患者至少有一處TCFA 的狹窄病變[79]。對(duì)斑塊侵蝕和斑塊破裂的罪犯病灶進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，破裂病灶患者非罪犯病灶的TCFA發(fā)生率高于侵蝕病灶患者[80]。此外，已知未經(jīng)治療的非罪犯病變?cè)?ACS 患者中的MACE 發(fā)生率高于SAP[81]患者。

總的來(lái)說(shuō)，有全身性炎癥升高的高危患者（如ACS 患者，特別是斑塊破裂和多血管疾病患者），可能從LLT 中獲益最大，治療后斑塊穩(wěn)定的效果或更為顯著。此外，僅憑患者特征、臨床表型和缺血評(píng)估，難以可靠地預(yù)測(cè)斑塊易損性。未來(lái)進(jìn)行生物標(biāo)志物（包括蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)或多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分）相關(guān)研究，或有助于識(shí)別未來(lái)心臟事件高?；颊?。目前，在PCI 期間通過(guò)冠狀動(dòng)脈成像識(shí)別具有易損特征的非罪犯斑塊，或有助于未來(lái)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。

LLT 的啟動(dòng)時(shí)機(jī)及療程

來(lái)自膽固醇治療試驗(yàn)者協(xié)作組的薈萃分析顯示，無(wú)論患者風(fēng)險(xiǎn)水平、CAD 病史或基線(xiàn) LDL-C水平如何，心血管事件發(fā)生率均會(huì)隨LDL-C水平的降低而呈比例地減少[2-4]。另一項(xiàng)薈萃分析顯示，無(wú)論采用何種降脂藥，LLT 均可使患者獲益[82]。目前，歐美脂質(zhì)管理指南[83-84]均建議高危人群使用高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物、依折麥布和PCSK9抑制劑進(jìn)行LLT，以進(jìn)行一級(jí)預(yù)防和CAD 二級(jí)預(yù)防，尤其推薦ACS患者在二級(jí)預(yù)防中盡早啟動(dòng)強(qiáng)化降脂治療[85]。

SWEDEHERT注冊(cè)研究中位隨訪3.2年顯示，10.2%的首發(fā)心?；颊咭蛟俅涡墓Ｗ≡?，且非罪犯病灶相關(guān)的再次心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)是罪犯病灶的2 倍[86]。眾所周知，ACS 患者在發(fā)病后早期發(fā)生ACS等復(fù)發(fā)性心血管事件的發(fā)生率較高[87-88]。結(jié)合前文所述斑塊表型在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)即可改善的結(jié)論，ACS 后盡早啟動(dòng)高強(qiáng)度降脂治療，可能有助于降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。

MIRACL研究顯示，與安慰劑相比，強(qiáng)化他汀治療可降低16% 的MACE風(fēng)險(xiǎn)，且事件曲線(xiàn)在4 周時(shí)即開(kāi)始出現(xiàn)分離[89]。

PROVE IT-TIMI 22 研究[22]表明，與使用普伐他汀（40 mg）的患者相比，進(jìn)行阿托伐他汀（80 mg）治療的ACS患者的MACE風(fēng)險(xiǎn)顯著降低16%, 且早在3 個(gè)月時(shí)即存在差異[90]。有研究顯示，他汀聯(lián)合依折麥布治療可改善ACS患者的預(yù)后[6]。

Odyssey Outcomes 研究隨訪2.8年顯示，與在基線(xiàn)時(shí)便進(jìn)行安慰劑聯(lián)合他汀治療的患者相比，在基線(xiàn)時(shí)進(jìn)行阿利西尤單抗聯(lián)合他汀治療且中位8.3個(gè)月時(shí)轉(zhuǎn)為安慰劑聯(lián)合他汀治療的患者的MACE發(fā)生率更低[91]。

FOURIER OLE 研究比較了 FOURIER 研究（隨訪 2.2 年）后啟動(dòng)依洛尤單抗治療的患者與 FOURIER 研究期間持續(xù)接受依洛尤單抗治療的患者，結(jié)果顯示，從研究開(kāi)始即接受依洛尤單抗治療的患者，在中位5年隨訪期間的風(fēng)險(xiǎn)降低 15%[92]。

考慮到斑塊表型變化的時(shí)間過(guò)程，這兩項(xiàng)研究中的PCSK9 抑制劑應(yīng)該分別在8.3個(gè)月和2.2年內(nèi)為冠狀動(dòng)脈斑塊提供了有利的變化。

一項(xiàng)回顧性研究表明，ACS后3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行PCSK9 抑制劑治療，可降低1年時(shí)的MACE發(fā)生率, 特別是1年時(shí)的血運(yùn)重建率[93]。

這些研究表明，早期強(qiáng)化LLT 的有利斑塊表型變化可能有助于患者后續(xù)的預(yù)后改善。

WOSCPOS試驗(yàn)探討了他汀類(lèi)藥物治療的長(zhǎng)期（20 年）療效，結(jié)果表明早期起始強(qiáng)化LLT對(duì)一級(jí)和二級(jí)預(yù)防均有益[94]。近日，累積LDL-C暴露水平升高被認(rèn)為是冠心病的危險(xiǎn)因素[95] ，而他汀治療的結(jié)局獲益被認(rèn)為與冠狀動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定相關(guān)。

上下滑動(dòng)查看全部研究結(jié)果

結(jié) 論

LLT 在冠狀動(dòng)脈疾病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中的預(yù)后價(jià)值得到了斑塊特征有利變化的支持。從他汀類(lèi)藥物治療到 PCSK9 抑制劑的出現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈影像學(xué)的應(yīng)用也已經(jīng)從IVUS 的體積分析擴(kuò)展到 NIRS 的脂質(zhì)成分評(píng)估和 OCT易損斑塊的評(píng)估。

總體而言，F(xiàn)CT 似乎是對(duì)LLT最早且最敏感的反應(yīng)指標(biāo)，其次是脂質(zhì)成分的變化，最終實(shí)現(xiàn)斑塊體積的消退。然而，斑塊表型變化與臨床結(jié)局改善的直接相關(guān)性仍需進(jìn)一步研究證實(shí)；斑塊表型改善是否能降低侵蝕性斑塊所致ACS 的發(fā)生率（占ACS總數(shù)的40%-50%）也尚未可知。

本文旨在整合既往相關(guān)研究，但在全面呈現(xiàn)降脂治療期間斑塊表型變化的嚴(yán)謹(jǐn)時(shí)間進(jìn)程方面仍存在局限性。未來(lái)需要開(kāi)展采用多種血管內(nèi)成像技術(shù)、設(shè)置不同隨訪周期的研究，以進(jìn)一步明確這一過(guò)程。

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專(zhuān)家簡(jiǎn)介

鄭剛 教授

?現(xiàn)任泰達(dá)國(guó)際心血管病醫(yī)院特聘專(zhuān)家

?中國(guó)高血壓聯(lián)盟理事，中國(guó)心力衰竭學(xué)會(huì)委員，中國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)高血壓分會(huì)天津工作組副組長(zhǎng)、中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)高血壓分會(huì)委員。天津醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員，天津醫(yī)學(xué)會(huì)老年病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委。天津市醫(yī)師協(xié)會(huì)高血壓專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委，天津市醫(yī)師協(xié)會(huì)老年病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員，天津市醫(yī)師協(xié)會(huì)心力衰竭專(zhuān)業(yè)委員，天津市醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)雙心專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員。天津市心臟學(xué)會(huì)理事、天津市心律學(xué)會(huì)第一屆委員會(huì)委員，天津市房顫中心聯(lián)盟常委。天津市醫(yī)藥學(xué)專(zhuān)家協(xié)會(huì)第一屆心血管專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員，天津市藥理學(xué)會(huì)臨床心血管藥理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委。天津市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)心血管疾病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委

?《中華老年心腦血管病雜志》編委，《中華臨床 醫(yī)師雜志》（電子版）特邀審稿專(zhuān)家，《中華診斷學(xué)電子雜志》審稿專(zhuān)家，《華夏醫(yī)學(xué)》雜志副主編，《中國(guó)心血管雜志》常務(wù)編委，《中國(guó)心血管病研究》雜志第四屆編委，《世界臨床藥物》雜志編委、《醫(yī)學(xué)綜述》雜志會(huì)編委、《中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》雜志編委、《中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生》雜志編委、《心血管外科雜志（電子版）》審稿專(zhuān)家

?本人在專(zhuān)業(yè)期刊和心血管網(wǎng)發(fā)表文章948篇其中第一作者759篇，參加著書(shū)11部

?獲天津市2005年度“五一勞動(dòng)獎(jiǎng)?wù)潞酮?jiǎng)狀” 和 “天津市衛(wèi)生行業(yè)第二屆人民滿(mǎn)意的好醫(yī)生”稱(chēng)號(hào)

醫(yī)脈通是專(zhuān)業(yè)的在線(xiàn)醫(yī)生平臺(tái)，“感知世界醫(yī)學(xué)脈搏，助力中國(guó)臨床決策”是平臺(tái)的使命。醫(yī)脈通旗下?lián)碛小概R床指南」「用藥參考」「醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)王」「醫(yī)知源」「e研通」「e脈播」等系列產(chǎn)品，全面滿(mǎn)足醫(yī)學(xué)工作者臨床決策、獲取新知及提升科研效率等方面的需求。