膽道癌雖只占消化系統(tǒng)腫瘤的3%左右，但其惡性程度高、預后差，素有“小癌王”之稱。超過60%的患者初診時已處于晚期，手術(shù)切除率僅20%~30%，患者五年生存率很低。數(shù)十年來，吉西他濱聯(lián)合順鉑（GemCis）的化療方案一直是晚期膽道癌的一線標準治療，但療效有限，存在明顯的治療瓶頸。

2022年，全球III期TOPAZ-1研究為晚期膽道癌治療帶來突破：在GemCis化療基礎(chǔ)上聯(lián)合PD-L1抑制劑度伐利尤單抗，相比單純化療，中位總生存期（OS）從11.5個月延長至12.9個月，死亡風險降低26%?；诖?，“免疫聯(lián)合化療”成為新的標準治療。

然而，中國臨床實踐有其特殊性：除GemCis外，吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑（GEMOX）和吉西他濱聯(lián)合替吉奧（GS1）等方案也因毒性譜差異與藥物可及性在國內(nèi)廣泛應(yīng)用。此外，臨床上并不少見、體能狀態(tài)較差（ECOG PS評分為2分）的患者，因預后極差且治療選擇匱乏，通常被排除在關(guān)鍵臨床試驗之外。這些特殊性使得TOPAZ-1研究確立的治療模式在中國臨床的應(yīng)用面臨挑戰(zhàn)，亟需來自中國患者群體的本土化數(shù)據(jù)支持。

研究介紹：TopDouble研究的設(shè)計與發(fā)現(xiàn)

為解答這些臨床問題，一項名為TopDouble的IIIb期臨床研究（NCT05924880）應(yīng)運而生。該研究在國內(nèi)19家中心開展，旨在評估度伐利尤單抗聯(lián)合三種中國臨床常用的吉西他濱為基礎(chǔ)化療方案（GemCis、GEMOX、GS1），一線治療中國晚期不可切除膽道癌患者的安全性和有效性。

研究納入了116例患者，非隨機入組至三個治療組，其基線特征反映了中國臨床實踐的真實情況：GEMOX組患者腫瘤負荷相對較高且以肝內(nèi)膽管癌為主；GemCis組則專門納入了ECOG PS 2分的患者。這樣的設(shè)計是為了更好地回答中國醫(yī)生在日常工作中遇到的實際問題。

研究設(shè)計

療效數(shù)據(jù)：展現(xiàn)積極趨勢，尤其關(guān)注ECOG PS 2分人群

在療效方面，截至2025年1月31日的數(shù)據(jù)顯示：

• 全人群的客觀緩解率（ORR）為24.1%（28/116）。
• ECOG PS 0-1分患者的療效與TOPAZ-1研究趨勢一致：
• • 度伐利尤單抗+GEMOX組ORR為28.3%（13/46），中位無進展生存期（mPFS）為6.5個月
  • 度伐利尤單抗+GS1組ORR為22.4%（11/49），mPFS為6.9個月
• ECOG PS 2分患者（均接受度伐利尤單抗+GemCis治療）顯示出有前景的療效信號：
• • ORR達到19.0%（4/21）。
  • mPFS為4.1個月

值得一提的是，此前一項基于加拿大人群的回顧性研究顯示，單獨使用GemCis化療時，ECOG PS 2-3分患者的中位OS顯著低于0-1分患者，僅為3.8個月。TopDouble研究中這類患者觀察到的4.1個月的中位PFS，提示了免疫聯(lián)合化療在此人群中的潛在價值。當然，研究者也強調(diào)，鑒于該人群樣本量有限，其療效數(shù)據(jù)仍需在更多人群中進一步確認。

ORR

PFS

PFS Kaplan-Meier曲線

安全性數(shù)據(jù)：未發(fā)現(xiàn)新的安全信號

截至2025年1月31日，中位隨訪15.0個月的數(shù)據(jù)顯示：

• 各組6個月內(nèi)CTCAE 3-4級可能與治療相關(guān)的不良反應(yīng)（PRAEs）發(fā)生率：GemCis組為52.4%，GEMOX組為50.0%，GS1組為65.3%。
• 導致停藥的治療相關(guān)不良事件發(fā)生率較低（9.5%），與TOPAZ-1全球研究數(shù)據(jù)（8.9%）趨勢一致。
• 未發(fā)生與藥物可能相關(guān)的致死性不良事件
• 最常見的不良反應(yīng)為化療相關(guān)的血液學毒性（如白細胞、中性粒細胞、血小板減少）及肝功能異常（轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高）。
• 免疫介導的不良反應(yīng)（imAE）多為1-2級，僅發(fā)生4例3-4級imAE（包括腎上腺功能不全和甲狀腺功能異常等已知類型）。

這些結(jié)果表明，度伐利尤單抗聯(lián)合三種化療方案的整體安全性可管理、耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。其安全性特征與全球III期TOPAZ-1研究一致，臨床醫(yī)生可依據(jù)現(xiàn)有的毒性管理經(jīng)驗進行處理。

總結(jié)與展望

TopDouble研究作為一項針對中國臨床實踐設(shè)計的IIIb期研究，其意義在于：

1. 為臨床常用方案提供循證依據(jù)：研究證實了度伐利尤單抗聯(lián)合GEMOX或GS1方案，在中國人群中的安全性和近期療效與TOPAZ-1研究高度一致，為醫(yī)生個體化選擇化療方案提供了證據(jù)支持。
2. 關(guān)注特殊人群的治療需求：研究首次在Ⅲb期規(guī)模下，為度伐利尤單抗聯(lián)合GemCis方案用于ECOG PS 2分患者提供了前瞻性數(shù)據(jù)，顯示了潛在的療效信號，為這類治療選擇匱乏的患者群體提供了重要的臨床參考。研究者建議，對此類患者，應(yīng)在嚴格確保膽道引流通暢、控制感染與黃疸、優(yōu)化營養(yǎng)與癥狀的前提下，謹慎進行個體化嘗試。
3. 安全性整體可控：研究再次驗證了度伐利尤單抗聯(lián)合以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案的安全性可管理，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號，增強了臨床使用的信心。

膽道癌的治療研究仍在不斷深入。除PD-1/L1抑制劑聯(lián)合化療外，一些新的探索方向包括：

• 新型免疫聯(lián)合策略：如評估PD-1/TIGIT雙抗Rilvegostomig聯(lián)合化療的ARTEMIDE-Biliary01研究（NCT06109779），以及評估靶向HER-2的雙特異性抗體Zanidatamab聯(lián)合PD-1/L1單抗和化療的HERIZON-BTC-302研究（NCT06282575）。
• 優(yōu)勢人群的篩選：尋找能預測療效的生物標志物（如PD-L1表達、特定基因變異等），以實現(xiàn)更精準的治療。

參考資料：

1.CSCO 2025年會公布數(shù)據(jù)

2.中華醫(yī)學會外科學分會膽道外科學組,中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會膽道外科專家工作組. 膽道惡性腫瘤轉(zhuǎn)化治療專家共識（2025）[J]. 中華外科雜志,2025,63(6):453-460.

文章來源：梅斯腫瘤新前沿

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