上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚(yú)
排版丨水成文
晚發(fā)型阿爾茨海默病（LOAD），是阿爾茨海默病（AD）的主要亞型，通常在 65 歲后發(fā)病。針對(duì) LOAD 的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已經(jīng)確定了多個(gè)遺傳風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，但其潛在的疾病機(jī)制仍很大程度上不明。確定致病基因突變及其與阿爾茨海默病相關(guān)的細(xì)胞表型，一直是個(gè)難題。
2 025 年 9 月 3 日， 芝加哥大學(xué)Jubao Duan團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：
PICALMAlzheimer’s risk allele causes aberrant lipid droplets in microglia 的研究論文。
該研究表明，PICALM基因的一個(gè)特定突變導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞中有害的脂滴積聚，從而導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用喪失，進(jìn)而增加阿爾茨海默病患病風(fēng)險(xiǎn)。
小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中的免疫細(xì)胞，作為大腦中的清道夫，發(fā)揮著清除大腦中“垃圾”的重要作用，在阿爾茨海默病中也發(fā)揮著非常重要的作用。
PICALM是晚發(fā)型阿爾茨海默?。↙OAD）的第三大風(fēng)險(xiǎn)基因，但其致病機(jī)制仍不清楚。
在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用識(shí)別具有等位基因特異性開(kāi)放染色質(zhì)的功能性全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）風(fēng)險(xiǎn)突變的方法，系統(tǒng)地在人類(lèi)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）來(lái)源的神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中鑒定出可能的晚發(fā)型阿爾茨海默病（LOAD）風(fēng)險(xiǎn)突變，并將
PICALMLOAD 風(fēng)險(xiǎn)等位基因與
PICALM在小膠質(zhì)細(xì)胞中特異性促進(jìn)脂滴積聚的作用聯(lián)系起來(lái)。
等位基因特異性開(kāi)放染色質(zhì)圖譜揭示了 26 個(gè) LOAD 風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)的功能性風(fēng)險(xiǎn)突變，其中大多數(shù)特異性存在于小膠質(zhì)細(xì)胞中。在小膠質(zhì)細(xì)胞特異性的
PICALM位點(diǎn)，單核苷酸多態(tài)性 rs10792832 的 LOAD 風(fēng)險(xiǎn)等位基因降低了轉(zhuǎn)錄因子 PU.1 的結(jié)合以及
PICALM的表達(dá)，從而損害了對(duì) β-淀粉樣蛋白 （Aβ）和神經(jīng)纖維髓鞘碎片的攝取。
值得注意的是，攜帶
PICALM風(fēng)險(xiǎn)等位基因的小膠質(zhì)細(xì)胞在膽固醇合成和脂滴形成相關(guān)通路的轉(zhuǎn)錄水平上表現(xiàn)出富集現(xiàn)象。對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行的遺傳和藥理學(xué)干擾，進(jìn)一步證實(shí)了
PICALM表達(dá)降低、脂滴積聚和吞噬作用缺陷之間的因果關(guān)系。
這項(xiàng)研究闡明了，在PICALM基因位點(diǎn)上，小膠質(zhì)細(xì)胞之所以對(duì)晚發(fā)型阿爾茨海默病（LOAD）表現(xiàn)選擇性易感性，其機(jī)制是通過(guò)有害的脂滴積聚來(lái)實(shí)現(xiàn)的。這項(xiàng)工作為開(kāi)發(fā)新的阿爾茨海默病臨床干預(yù)策略提供了關(guān)鍵的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09486-x
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