引言

抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）療法近幾十年來發(fā)展迅速，目前全球已有14種產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)，140多種ADC正在臨床試驗(yàn)中。到2030年，ADC市場(chǎng)將達(dá)到150億美元以上。ADC的基本原理：通過將單克隆抗體的特異性與有效小分子藥物的細(xì)胞毒性相結(jié)合，ADC可以精確地向腫瘤輸送毒素，同時(shí)保留正常組織，增加藥物的治療窗口。

臨床前數(shù)據(jù)表明，將藥物與抗體偶聯(lián)可降低藥物的最小有效劑量（MED）并增加藥物的最大耐受劑量（MTD）。但越來越多的臨床證據(jù)表明，ADC的耐受劑量與相關(guān)小分子的耐受劑量沒有顯著差異。在細(xì)胞毒素含量標(biāo)準(zhǔn)化后，ADC和人體中相應(yīng)小分子的MTD大致相同。因此，目前人們對(duì)于ADC治療窗口的一般理解可能是是不準(zhǔn)確的。這里我們探討關(guān)于ADC治療窗口的幾個(gè)問題，希望能夠提供一些助益，有助于改進(jìn)下一代ADC的設(shè)計(jì)。

一、ADC真的能實(shí)現(xiàn)比小分子更高的MTD嗎？

藥物的MTD是沒有嚴(yán)重副作用（劑量限制性毒性）的最高耐受劑量。過去，確定MTD是第一階段腫瘤試驗(yàn)的主要目標(biāo)。最近，特別是對(duì)于新的靶向藥物（包括ADC），重點(diǎn)放在確定推薦的2期劑量（RP2D），它能更好地觀察多個(gè)治療周期后出現(xiàn)的慢性毒性和某些2級(jí)副作用。

上圖總結(jié)了10個(gè)已批準(zhǔn)ADC藥物的MTD/RP2D值，通過將ADC和小分子劑量轉(zhuǎn)換為共同單位后，可以標(biāo)準(zhǔn)化分子量和藥物抗體比，更準(zhǔn)確地比較ADC與有效載荷小分子的治療窗口。結(jié)果很明顯，ADC并沒有顯著提高其有效載荷的MTD，這一認(rèn)識(shí)可能有助于深入了解該領(lǐng)域的幾個(gè)現(xiàn)有的觀察結(jié)果：

（1） 具有共同有效載荷-連接子的ADC通常會(huì)遇到類似的MTD，因?yàn)橛行лd荷相關(guān)的平臺(tái)毒性，與靶抗原無(wú)關(guān)。這突出表明，大多數(shù)非靶向不良事件與抗體無(wú)關(guān)。

（2） 正常組織中抗體靶向結(jié)合產(chǎn)生的靶向非腫瘤毒性是比較常見的。在這種情況下，MTD可能低于使用相同有效載荷-連接子的其他ADC。例如，Dato DXd（靶向TROP2的DAR4 DXd ADC）未能達(dá)到與其他含有DXd的ADC（T-DXd、HER3-DXd、B7H3-DXd和CDH6-DXd）相同的細(xì)胞毒素劑量，這可能是由于與正常組織中TROP2表達(dá)引起的藥物相關(guān)不良事件（皮疹、口炎和粘膜炎）。在用其他TROP2 ADC治療的患者中也觀察到對(duì)皮膚和口腔粘膜的類似毒性。

（3） 通過設(shè)計(jì)限制與正常組織結(jié)合的工程化ADC（例如，CX-2009、CX-2029、BA3011、BA3021）與具有相同有效載荷-連接子的常規(guī)ADC相比，并沒有改善MTD。

（4） 在一些情況下，降低ADC的DAR會(huì)導(dǎo)致耐受ADC劑量的成比例增加，但在細(xì)胞毒素量標(biāo)準(zhǔn)化后幾乎沒有改善。例如，與其他DAR4 MMAE ADC相比，ALT-P7（DAR2 MMAE ADC）具有類似的MTD。相應(yīng)地，B7H3 DXd（DAR4）與其他DAR8 DXd ADC沒有區(qū)別。

雖然有點(diǎn)令人驚訝，ADC之前被廣泛地認(rèn)為可以拓寬其有效載荷的治療窗口，但從臨床數(shù)據(jù)可以清楚地看出，MTD沒有增加。這也得到了近40個(gè)活躍ADC的臨床數(shù)據(jù)的證實(shí)。

二、為什么有效載荷和ADC的MTD沒有顯著變化？

ADC未能提高其有效載荷MTD的原因仍不明確。一種可能的解釋在于抗體在保護(hù)有效載荷免受清除和代謝中所起的關(guān)鍵作用。有效載荷“全劑量”附著在抗體上，直到ADC靶向和非靶向介導(dǎo)的細(xì)胞攝取并分解代謝釋放自由有效載荷或有效載荷代謝物，而這些代謝物又通過傳統(tǒng)的小分子途徑被清除。

ADC有效載荷-連接子也可以在血漿或腫瘤微環(huán)境中進(jìn)行細(xì)胞外裂解，從而在循環(huán)中提供有效載荷的直接來源，而無(wú)需內(nèi)吞。雖然較新的ADC使用比前幾代更穩(wěn)定的連接子，但一些有效的ADC（包括批準(zhǔn)的ADC）是使用在血漿中半衰期相對(duì)較短的連接子構(gòu)建的。

此外，通過硫醇馬來酰亞胺化學(xué)制備的ADC，包括目前批準(zhǔn)或正在開發(fā)的大多數(shù)ADC，可以使整個(gè)有效載荷-連接子從抗體中解偶聯(lián)，這一過程稱為逆Michael反應(yīng)。例如，T-DXd和其他deruxtecan ADC、vedotin ADC以及許多正在開發(fā)中的ADC。對(duì)于這些ADC，高達(dá)50%-75%的有效載荷-連接子在大約7天后被解偶聯(lián)，解偶聯(lián)有效載荷-連接子迅速與含硫醇的血漿分子（主要是白蛋白）反應(yīng)，形成新的偶聯(lián)物。白蛋白在人類中有很長(zhǎng)的半衰期，因此，有效載荷不會(huì)立即釋放到循環(huán)中，而是保持在血液中，直到白蛋白結(jié)合物被分解。有效載荷-連接子從ADC轉(zhuǎn)移到白蛋白這個(gè)過程可能通過白蛋白偶聯(lián)物的非特異性沉積和增加有效載荷半衰期而產(chǎn)生某些毒性。另一方面，它也可能通過白蛋白偶聯(lián)物直接被腫瘤吸收從而有助于抗腫瘤效果。然而，由于臨床前模型中白蛋白的生物學(xué)特性與人的非常不同，因此對(duì)白蛋白在有效載荷-連接子解偶聯(lián)相關(guān)的毒性和功效中作用的評(píng)估仍然難以實(shí)現(xiàn)。

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三、ADC的療效是否比其有效載荷有所提高？

迄今為止批準(zhǔn)的14個(gè)ADC證明了ADC治療方法的重要性，DESTINY-Breast03和DESTINY-Breast04的最新數(shù)據(jù)突出了T-DXd改變?nèi)橄侔┲委熌Ｊ降臐摿?。另一方面?00多個(gè)終止的ADC項(xiàng)目也顯示了選擇抗體、靶點(diǎn)、有效載荷-連接子、DAR和適應(yīng)癥的正確組合的挑戰(zhàn)。

在20世紀(jì)70年代，F(xiàn)DA癌癥藥物批準(zhǔn)主要基于客觀反應(yīng)率（ORR），但從20世紀(jì)80年代初起，批準(zhǔn)基于更直接的臨床療效證據(jù)，包括無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）和總生存率（OS）的改善。因?yàn)镺RR直接歸因于藥物效應(yīng)，ORR也是支持FDA加速批準(zhǔn)的最常見的替代終點(diǎn)?？紤]到ORR通常被用作早期ADC試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，這里比較了用于治療類似患者群體時(shí)小分子和ADC的ORR。

到目前為止，還沒有直接的頭對(duì)頭隨機(jī)臨床試驗(yàn)將ADC與其有效載荷進(jìn)行比較。最接近的例子是DESTINY-Gastric01試驗(yàn)中的T-DXd在醫(yī)生選擇的組中使用伊立替康（與DXd相同藥物類別的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑）治療：T-DXd治療組的ORR為42%，而醫(yī)生選擇組為12.5%。有足夠的臨床數(shù)據(jù)可以得出結(jié)論，多個(gè)ADC顯示出比相關(guān)小分子療法更好的ORR。

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四、哪些機(jī)制有助于ADC的成功？

小分子的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）通過與抗體偶聯(lián)而發(fā)生根本性改變。ADC延長(zhǎng)了細(xì)胞毒素的半衰期，包括保護(hù)其免受腎臟清除。另一方面，ADC面臨著與其他生物制劑類似的問題，這些包括顯著的非腫瘤靶向攝取和非特異性清除，毛細(xì)血管壁有限的外滲，由于腫瘤間質(zhì)流體壓力增加而導(dǎo)致腫瘤內(nèi)低擴(kuò)散，以及“結(jié)合位點(diǎn)屏障”現(xiàn)象（抗體結(jié)合到其靶點(diǎn)的速度快于其擴(kuò)散速度，阻止了更深的滲透）。對(duì)于單克隆抗體，這些障礙中的一些可以通過增加劑量來克服，但這種策略不適用于ADC，因?yàn)榕悸?lián)的細(xì)胞毒素決定了MTD。事實(shí)上，據(jù)報(bào)道，只有不到1%的ADC到達(dá)人體腫瘤，其余的ADC可能會(huì)造成不必要的毒性。因此，單用ADC腫瘤靶向可能無(wú)法解釋相對(duì)于相關(guān)小分子的療效提高。

因此，ADC可能依賴于其他機(jī)制來提高效率，例如有效地延長(zhǎng)了循環(huán)中有效載荷的釋放?？乖磉_(dá)和ADC特性影響ADC PK和分解代謝，調(diào)節(jié)有效載荷釋放的速率和位置，進(jìn)而影響游離有效載荷的血漿水平和腫瘤局部濃度。其中，有效載荷旁觀者活性的程度、偶聯(lián)化學(xué)和連接子類型是關(guān)鍵的設(shè)計(jì)參數(shù)。

此外，來自不同腫瘤抗原表達(dá)水平患者的近期臨床結(jié)果支持了循環(huán)有效載荷可產(chǎn)生基線抗腫瘤效應(yīng)的觀點(diǎn)。例如，許多ADC在腫瘤抗原低表達(dá)或陰性的患者中顯示出療效?？贵w部分可提高由游離細(xì)胞毒素提供的基線活性效力，特別是在抗原高表達(dá)的腫瘤中。

通過比較腦轉(zhuǎn)移的HER2+乳腺癌患者中trastuzumab、T-DM1和T-DXd的試驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在DESTINY-Breast03的亞組分析中，T-DXd和T-DM1的顱內(nèi)ORR分別為64%和33%，而在單獨(dú)試驗(yàn)中，trastuzumab沒有產(chǎn)生客觀反應(yīng)。完整的血腦屏障（BBB）可阻止抗體滲透，但不會(huì)限制小分子，這取決于它們的物理化學(xué)性質(zhì)。與trastuzumab相比，T-DXd（易滲透）和T-DM1（不易滲透）的循環(huán)中細(xì)胞毒性分解代謝物的傾向性可能為觀察到的抗腦轉(zhuǎn)移活性差異提供最佳解釋。

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結(jié)語(yǔ)

ADC的成功證明了將正確的靶點(diǎn)、抗體、偶聯(lián)方式、DAR、連接子、有效載荷和疾病適應(yīng)癥結(jié)合起來可以產(chǎn)生顯著的臨床效益。然而，盡管存在廣泛的多樣性，目前的ADC并沒有顯著增加其有效載荷在多種腫瘤疾病狀態(tài)下的MTD。因此， 更好地理解臨床活性ADC的作用機(jī)制，例如抗體靶向遞送、循環(huán)中持續(xù)的游離藥物濃度、白蛋白轉(zhuǎn)移或多種機(jī)制的組合、以及ADC結(jié)構(gòu)成分及其PK/PD之間的相互關(guān)系對(duì)于設(shè)計(jì)下一代ADC非常重要。

參考資料：

1.The therapeutic window of antibody drug conjugates: A dogma in need of revision. Cancer Cell.2022 Oct 10;S1535-6108(22)00445-7

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