禽流感病毒（H5N1）甲型病毒（IAV）的頻繁感染病例，構(gòu)成了人禽重配IAV大流行的風(fēng)險。2025年9月17日，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院李靖、北京化工大學(xué)童貽剛、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院姜濤和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院吳愛平共同通訊在National Science Review在線發(fā)表題為“

Deep learning predicts potential reassortments of avian H5N1 with human influenza viruses

HAIRANGE中一個與生物相關(guān)的非預(yù)訓(xùn)練嵌入模型Codon2Vec，在基準(zhǔn)測試中與其他嵌入器（例如ESM2、DNABERT2等）相比表現(xiàn)出色，表明IAV RNA聚合酶相關(guān)基因的基因組背景與病毒宿主或血清型高度相關(guān)。HAIRANGE準(zhǔn)確預(yù)測了每個聚合酶相關(guān)基因的適應(yīng)性以及自適應(yīng)聚合酶相關(guān)基因重配，并通過體外報告分析驗證了聚合酶活性。令人擔(dān)憂的是，HAIRANGE 預(yù)測了禽流感 H5N1 和人流感 H3N2 禽流感病毒 (IAV) 之間的適應(yīng)性重配，并通過聚合酶活性測定進行了驗證。總而言之，HAIRANGE 可以根據(jù)嵌入的基因組背景預(yù)測適應(yīng)性禽流感病毒 (IAV) 重配。目前，禽流感 H5N1 禽流感病毒 (IAV) 可能通過與人流感病毒 (IAV) 發(fā)生重配而構(gòu)成大流行的潛在風(fēng)險。

禽流感病毒A（IAV）自然棲息于野生水禽和濱鳥體內(nèi)，偶爾會溢出感染哺乳動物，并偶爾會周期性地引發(fā)人類流感大流行。由于基因重配和高突變率，IAV的八段RNA基因組高度多樣化。家禽和野生鳥類的全球分布和密度擴大了禽流感病毒溢出到哺乳動物的生態(tài)界面。這些鳥類宿主中積累的廣泛遺傳多樣性增加了某些毒株擁有與IAV進入哺乳動物或復(fù)制相容的分子性狀的可能性。溢出事件發(fā)生后，額外的宿主特異性突變或重配可能會適應(yīng)哺乳動物宿主，進一步增強病毒的感染和傳播能力。病毒的適應(yīng)性表現(xiàn)為在單基因或多基因水平上，通過受體結(jié)合、生長效率和拮抗宿主免疫反應(yīng)等機制，在感染和傳播方面具有進化優(yōu)勢。1918年、1957年、1968年、1977年和2009年的最近五次流感大流行被認(rèn)定是由重組禽流感病毒（IAV）引起的。因此，識別禽流感病毒的適應(yīng)性和適應(yīng)性重組至關(guān)重要。

禽流感病毒（IAV）的宿主適應(yīng)性轉(zhuǎn)變主要受血凝素（HA）介導(dǎo)的受體與人或禽類受體（α2,6-或α2,3-連接唾液酸）的結(jié)合、神經(jīng)氨酸酶（NA）介導(dǎo)的病毒釋放以及病毒RNA聚合酶復(fù)合物介導(dǎo)的病毒復(fù)制效率控制。IAV毒株的受體結(jié)合特異性明確且易于區(qū)分。除H3、H2和H1外，H5和其他血清型主要與禽類受體結(jié)合。然而，多種聚合酶相關(guān)基因（PB2、PB1、PA和NP）介導(dǎo)的適應(yīng)性則更為復(fù)雜且難以識別。迄今為止，已充分證實H5N1的受體結(jié)合為禽類類型，然而，每個聚合酶相關(guān)基因的適應(yīng)性以及這些基因與其他禽流感病毒（IAV）介導(dǎo)的潛在人類適應(yīng)性重配仍不清楚。IAV在共感染期間通過交換其片段頻繁發(fā)生基因重配。目前的證據(jù)表明，IAV片段重配受內(nèi)在基因組包裝約束控制，而非隨機發(fā)生。每個RNA片段都包含順式作用信號，指導(dǎo)高度有序的“7+1”組裝，從而保持基因組的完整性和顆粒的感染性。這些信號對傳入片段的骨架基因組提出了兼容性要求。然而，相互作用網(wǎng)絡(luò)并不嚴(yán)格，允許有限的“容錯”片段組合，為偶爾的重配事件和隨后的適應(yīng)性探索提供了基礎(chǔ)。此外，宿主適應(yīng)性對于評估可能的禽流感病毒重配株的流行潛力更為重要。只有對人類適應(yīng)性更高的重配株才有可能在病毒種群中占據(jù)主導(dǎo)地位并發(fā)展成新的毒株，從而構(gòu)成大流行風(fēng)險。此外，不同片段具有不同的重配率。NS片段在人和禽類病毒中均表現(xiàn)出較高的重配率，而其他五個內(nèi)部基因片段的重配率同樣較低，但不同血清型之間的重配率存在顯著差異。此外，新形成的重組子代病毒顆粒也受到宿主因素（例如ANP32A、MxA和BTN3A3）通過各種分子機制的制約。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了片段兼容性和宿主生物學(xué)特性在驅(qū)動禽流感病毒重配方面的相互作用。

自20世紀(jì)90年代末以來，H5N1禽流感病毒（IAV）已被記錄導(dǎo)致人類感染，并在2003年至2014年間持續(xù)出現(xiàn)，主要發(fā)生在東亞地區(qū)。致病性更強的H5N1禽流感病毒（2.3.4.4b H5亞型）在世界各地的野生鳥類中出現(xiàn)，并迅速適應(yīng)了哺乳動物。更令人擔(dān)憂的是，自2022年以來，歐洲、北美以及中美洲和南美洲國家已廣泛報道了哺乳動物感染H5N1病毒，這意味著該病毒具有很高的哺乳動物適應(yīng)風(fēng)險和哺乳動物間傳播風(fēng)險，就像美國的牛群一樣。因此，我們有理由擔(dān)心H5N1禽流感病毒可能引發(fā)大流行，而大流行最有可能是通過與人類禽流感病毒的重組而引發(fā)的。

人工智能 (AI) 方法在病毒基因型-表型學(xué)習(xí)方面取得了顯著成果，例如預(yù)測禽流感病毒 (IAV) 的宿主適應(yīng)性、預(yù)測病毒宿主和節(jié)肢動物媒介以及預(yù)測 SARS-CoV-2 或其他冠狀病毒的適應(yīng)性轉(zhuǎn)變。特別是，自然語言處理 (NLP) 的蛋白質(zhì)序列嵌入可以更深入地學(xué)習(xí)蛋白質(zhì)基因型與其表型之間的關(guān)聯(lián)，例如蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和病毒進化。考慮到 H5N1 和人類禽流感病毒 (IAV) 之間實驗性重配測試的生物安全性和倫理問題，迫切需要建立一個 AI 預(yù)測器來評估 H5N1 和人類禽流感病毒 (IAV) 之間重配的人類適應(yīng)潛力。并且，這種 AI 嵌入或預(yù)測器不應(yīng)帶來次要的生物安全性和倫理問題，例如基于大型基因序列數(shù)據(jù)集預(yù)訓(xùn)練嵌入工具，以及訓(xùn)練高危病毒基因組生成器。一些生物信息學(xué)方法已經(jīng)出現(xiàn)，它們利用進化史和序列衍生的兼容性信號來分析禽流感病毒（IAV）的重配，例如基于系統(tǒng)發(fā)育的 GiRaF 和 FluReF 流程或無需比對的技術(shù) 。為了進一步實現(xiàn)面向表型的預(yù)測，HopPER 的隨機森林分類器允許對宿主趨向性進行概率推斷，進而推斷宿主特異性片段的兼容性 ，盡管其預(yù)測的重配尚未經(jīng)過實驗驗證。因此，更高效、更安全的禽流感病毒基因自然語言處理 (NLP) 嵌入器和更智能的網(wǎng)絡(luò)似乎有望評估當(dāng)前 H5N1 禽流感病毒中具有高適應(yīng)潛力的重配株，特別是結(jié)合生物學(xué)方法的驗證。

本研究提出了一個智能框架——HAIRANGE（基于基因組嵌入的注意力網(wǎng)絡(luò)進行人類自適應(yīng)流感病毒重配），用于預(yù)測當(dāng)前流行的H5N1禽流感病毒（包括PB2、PB1、PA和NP四個RNA聚合酶相關(guān)基因）與人類H3N2禽流感病毒（包括H3N2禽流感病毒）的重配株在人類中的高度適應(yīng)潛力。HAIRANGE集成了一個新型基因組上下文嵌入器Codon2Vec和一個深度學(xué)習(xí)預(yù)測器，以評估禽流感病毒重配株在人類中的高度適應(yīng)潛力。未經(jīng)預(yù)訓(xùn)練的Codon2Vec將病毒基因序列嵌入為一個上下文矩陣，該矩陣表示每個密碼子及其編碼的殘基，并依賴于其上游和下游的密碼子和殘基，從而在細粒度級別上編碼RNA和蛋白質(zhì)信息。 HAIRANGE 中的 ResNet 分類器用于預(yù)測聚合酶基因的適應(yīng)性和適應(yīng)性重配，并提供可解釋的消融和聚合酶活性的生物學(xué)驗證。智能預(yù)測和生物學(xué)驗證框架可以及時且可解釋地評估流行的 H5N1 禽流感病毒造成的高大流行風(fēng)險。

圖1 HAIRANGE 工作流程用于基因組嵌入、自適應(yīng) IAV 重配預(yù)測和聚合酶活性驗證。（圖源自National Science Review ）