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撰文：醫(yī)學(xué)界報道組

第61屆歐洲糖尿病研究協(xié)會年會（2025 EASD）于9月15日-19日在維也納隆重召開。本屆大會上，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科共有4項研究成果展示，其中3項研究入選最新突破性摘要（LBA）專場。本次該團隊研究內(nèi)容涵蓋了“1型糖尿?。═1D）、2型糖尿?。═2D）和妊娠期糖尿病”，從環(huán)境與遺傳多維數(shù)據(jù)對不同類型糖尿病的異質(zhì)性進行分析。

1.多組學(xué)分析揭示1型糖尿病年齡相關(guān)內(nèi)型的微生物組、代謝組、脂質(zhì)組及免疫學(xué)異質(zhì)性

作者：潘瀾心，譚慧玲，岳彤，鄭雪瑛，翁建平等

研究目的：探究不同診斷年齡的T1D患者在腸道菌群結(jié)構(gòu)、血清代謝物與脂質(zhì)組成以及外周血免疫細胞特征方面的差異，以揭示T1D年齡相關(guān)內(nèi)型的不同病理機制。

研究方法：共納入108例T1D患者及56例年齡與性別匹配的健康對照者，按診斷年齡將患者分為早發(fā)型（T1DE，<7歲）、中間型（T1DI，7-12歲）和晚發(fā)型（T1DL，≥13歲）。比較各類型的臨床特征、腸道菌群結(jié)構(gòu)、血清代謝物與脂質(zhì)譜以及外周血單細胞轉(zhuǎn)錄組內(nèi)在生物學(xué)數(shù)據(jù)特征。再使用篩選出的關(guān)鍵代謝物對不同類型患者外周血單個核細胞進行體外刺激實驗，以驗證前述多組學(xué)分析的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

研究結(jié)果：不同診斷年齡患者存在特定的菌群富集模式，如T1DE組富集genus Acetatifactor，T1DI組富集phylum Firmicutes A，T1DL組富集family Bacteroidaceae。功能通路分析顯示，T1DE組主要富集于戊糖/葡萄糖醛酸互變途徑，而T1DL組則更多與苯丙氨酸代謝相關(guān)。差異代謝物分析（VIP≥1、FC≥1.2、q<0.05）在三個內(nèi)型中分別鑒定出56、59和84個上調(diào)代謝物，以及15、13和24個上調(diào)脂質(zhì)分子；內(nèi)型特異性分子包括T1DE中的LPA（16:1）（FC=1.96）和T1DL中的N-acetylhomocitrulline（FC=5.63）。通路富集分析提示T1DE組與醚脂代謝相關(guān)，T1DL組則與生物素代謝相關(guān)。單細胞RNA測序（376,996個細胞的32,177個基因）鑒定出13類主要免疫細胞和4類B細胞精細亞群。B細胞比例隨診斷年齡增加呈下降趨勢（12.21%-8.45%-6.19%，p_adj<0.02），主要是幼稚B細胞減少所致（7.23%-4.97%-3.75%，p_adj<0.03）。差異表達基因的功能富集顯示，T1DE以免疫相關(guān)通路（如NF-κB信號）為主，T1DL以代謝通路為主，T1DI則兼具兩類特征。多組學(xué)網(wǎng)絡(luò)整合分析發(fā)現(xiàn)二十二碳五烯酸（DPA）-STMN1調(diào)控軸，體外實驗證實使用1 mM和2 mM DPA刺激可分別顯著上調(diào)外周血B細胞中STMN1的表達（p_adj=0.03；p_adj=0.04）。

研究結(jié)論：不同診斷年齡的T1D內(nèi)型表現(xiàn)出顯著的免疫-代謝特征差異，早發(fā)型以免疫激活為主，晚發(fā)型以代謝改變?yōu)橹?，中間型則兼具兩類特征。功能實驗支持跨組學(xué)調(diào)控聯(lián)系的存在，提示DPA-STMN1軸可能作為T1D中潛在的免疫代謝治療靶點。

2.跨人群HLA區(qū)域1型糖尿病風險的遺傳與單細胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究

作者：鄭嘉怡，施雨，孫逸晨，潘瀾心，譚慧玲，岳彤，常世茹，鄭雪瑛，郭闖，翁建平等

研究目的：T1D是一種復(fù)雜的自身免疫性疾病，其遺傳易感性主要人類白細胞抗原（HLA）區(qū)域。然而，與T1D易感性相關(guān)的HLA等位基因在人群中的差異性和同一性尚不清楚。

研究方法：本研究首先基于中國和歐洲共60,695名個體的HLA分型數(shù)據(jù)開展T1D關(guān)聯(lián)分析。研究還利用來自于213名供體的胰腺和外周血共797,329個細胞進行單細胞表達數(shù)量性狀位點（eQTL）分析，以探索T1D相關(guān)HLA等位基因的調(diào)控效應(yīng)。

研究結(jié)果：本研究共鑒定得到80個與T1D相關(guān)的HLA等位基因，其中包括34個跨種族共享風險等位基因、34個中國人群特異等位基因和12個歐洲人群特異等位基因，其中有8個等位基因此前未被報道。盡管跨種族共享等位基因僅占T1D相關(guān)等位基因的42.5%，但其貢獻了80.9%的顯著表型關(guān)聯(lián)以及68.0%的顯著eQTL。值得注意的是，HLA-DQB1 02:01與發(fā)病年齡呈負相關(guān)（中國人群：OR=0.70，Padj=1.32×10?13；歐洲人群：OR=0.75，Padj=1.74×10?2?），而HLA-DQA1 01:02則與發(fā)病年齡呈正相關(guān)（中國人群：OR=1.43，Padj=1.40×10??；歐洲人群：OR=1.31，Padj=4.26×10?1?）。這些跨種族共享的等位基因調(diào)控了大多數(shù)eQTL，尤其在免疫細胞和胰腺導(dǎo)管細胞中。例如，HLA-DQB1 02:01與HLA-DQB1表達降低相關(guān)（Beta=-0.35，F(xiàn)DR=4.22×10?3），而HLA-DQA1 01:02則與其表達升高相關(guān)（Beta=0.62，F(xiàn)DR=2.64×10??）。此外，人群特異性等位基因在不同免疫細胞群體中表現(xiàn)出獨特的免疫基因調(diào)控作用。例如，中國人群特異風險等位基因HLA-B 40:01與AIF1基因表達升高顯著相關(guān)，該基因已被證明與CD8+ T細胞的抗原特異性激活有關(guān)。這樣的調(diào)控效應(yīng)在初始CD8+ T細胞（FDR=5.28×10??，Beta=0.19）和記憶CD8+ T細胞（FDR=3.32×10?2，Beta=0.18）中均有體現(xiàn)。歐洲人群特異的風險等位基因HLA-C 03:04則與LST1表達升高相關(guān)（FDR=4.49×10?2，Beta=0.18），該基因在病毒感染等炎癥狀態(tài)下通常上調(diào)。

研究結(jié)論：跨種族共享等位基因與多種疾病相關(guān)表型和調(diào)控效應(yīng)具有更廣泛的關(guān)聯(lián)。同時，本研究揭示了不同人群在T1D易感性上的獨特遺傳結(jié)構(gòu)和調(diào)控模式。這些結(jié)果強調(diào)了在遺傳學(xué)研究中考慮人群多樣性的重要性，并為理解T1D的發(fā)病機制及潛在治療靶點提供了新的見解。

3.基于VAE特征篩選的中國人群T2D的精準分型模型

作者：駱斯慧，岳彤，張文皓，丁宇，鄭雪瑛，陳重娥（Juliana C. N. Chan），Ewan R. Pearson，翁建平等

背景與目的：2型糖尿?。═2D）是一種高度異質(zhì)性疾病，目前在蘇格蘭人群中在基于反向圖嵌入降維的樹狀可視化模型已發(fā)現(xiàn)T2D存在不同亞組，且各亞組與并發(fā)癥及病理生理學(xué)機制存在特異性關(guān)聯(lián)。然而，這一分組模型在跨種族人群中的適用性及進展模式仍不明確。本研究旨在通過應(yīng)用變分自編碼器（VAE）進行特征篩選并構(gòu)建模型，從而探索T2D的種族特異性特征，為揭示該疾病異質(zhì)性的潛在驅(qū)動因素提供更深入的見解。

材料與方法：本研究采用深度學(xué)習(xí)技術(shù)，在包含超過860萬受試者的大規(guī)模多中心隊列（中國腎臟病大數(shù)據(jù)協(xié)作網(wǎng)平臺，crds-network.org.cn）中構(gòu)建了中國人群的特異性模型。研究分為兩步：第一步，將32,501名新診斷為T2D的中國受試者（CRDS隊列）映射到蘇格蘭T2D分型樹上，對比兩組人群的基線臨床特征及十年并發(fā)癥風險；第二步，從CRDS隊列中80%的受試者數(shù)據(jù)中，通過深度學(xué)習(xí)篩選出10個臨床變量，用于構(gòu)建中國人群特異性T2D分型樹，并在隊列內(nèi)20%的受試者中進行內(nèi)部驗證，同時在兩個獨立的中國人群隊列（樣本量分別為1,006例和2,328例）中開展外部驗證。

結(jié)果與結(jié)論：研究發(fā)現(xiàn)，蘇格蘭人群與中國人群在心臟和腎臟結(jié)局方面的分布相似，但即使在表型相似的亞組中，糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生情況仍存在種族差異。本研究基于中國人群特有的10個關(guān)鍵臨床特征，構(gòu)建并驗證了基于VAE特征篩選的分型樹模型，且該模型在兩個外部隊列中進一步得到驗證。結(jié)果顯示，10年間受試者的表型發(fā)生顯著轉(zhuǎn)變，整體向高風險分支發(fā)展。本研究結(jié)果強調(diào)在T2D分類中需采用種族特異性方法，并證實中國人群分群樹模型工具可通過個體化風險預(yù)測及制定針對性治療指南，為推動糖尿病的精準醫(yī)學(xué)發(fā)展提供助力。

4.孕中期脂質(zhì)組學(xué)特征揭示與不同妊娠結(jié)局相關(guān)的代謝亞型

作者：丁宇，岳彤，王璟，駱斯慧，鄭雪瑛，翁建平等

研究背景與目的：孕中期母體代謝狀態(tài)具有異質(zhì)性，但當前的臨床診斷方法不能體現(xiàn)這種復(fù)雜性。本研究旨在利用妊娠24周時的脂質(zhì)組學(xué)分析，識別孕婦中不同的代謝亞型，并探討其相關(guān)的臨床特征、代謝譜和妊娠結(jié)局。

研究方法：共招募了269名妊娠24周的孕婦。使用高通量質(zhì)譜法進行了血清脂質(zhì)組學(xué)分析。基于脂質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)采用無監(jiān)督聚類來定義代謝亞型。比較了不同聚類組間的臨床特征、妊娠期糖尿病患病率、大于胎齡兒（LGA）結(jié)局的發(fā)生率、其他新生兒并發(fā)癥以及差異代謝物譜。

研究結(jié)果：確定了三個不同的脂質(zhì)組學(xué)聚類。聚類A（胰島素代償亞型）：以C肽、胰島素、血糖升高為特征，提示胰島素分泌功能尚存。聚類B（高代謝負荷亞型）：以BMI、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、尿酸和總膽固醇升高為特征，反映了肥胖相關(guān)的血脂異常和代謝負荷。聚類C（肝-腎應(yīng)激亞型）：以總膽紅素、肌酐、AST/ALT比值升高和良好的脂質(zhì)譜為特征，提示肝臟和腎臟的代謝應(yīng)激。盡管各聚類組的妊娠期糖尿病患病率相似，但妊娠結(jié)局存在差異。聚類A的新生兒黃疸發(fā)生率顯著較高，而聚類B的LGA率最高（17.8%）。差異脂質(zhì)組學(xué)分析鑒定出八種顯著改變的脂質(zhì)，主要是磷脂酰膽堿（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE），這些脂質(zhì)可能參與了孕母脂肪酸代謝、膜重塑和炎癥過程。

研究結(jié)論：妊娠24周時的脂質(zhì)組學(xué)檢測結(jié)果可作為早期識別具有不同孕母臨床結(jié)局和新生兒結(jié)局模式的代謝亞型。這些發(fā)現(xiàn)表明基于脂質(zhì)組的亞分類在孕婦風險分層和個性化管理方面具有潛在效用。

翁建平教授點評：

我們團隊本次在EASD發(fā)表的4項研究從1型、2型到妊娠期糖尿病，系統(tǒng)闡釋了我們對糖尿病分型的核心理解：高血糖癥絕非單一疾病，而是由免疫、代謝、遺傳等多維度生物學(xué)異質(zhì)性構(gòu)成的綜合征群。

這幾項研究通過多組學(xué)技術(shù)（脂質(zhì)組、微生物組、單細胞測序）和深度學(xué)習(xí)模型，深刻揭示了這種內(nèi)在差異：1型糖尿病存在年齡相關(guān)內(nèi)型，早發(fā)者免疫主導(dǎo)，晚發(fā)者代謝主導(dǎo)；遺傳背景上，T1D易感性存在顯著的種族共性與特異性；基于中國人群的T2D臨床表型的預(yù)測模型證明，T2D防治方案必須基于種族特異性特征進行分型，且疾病表型會隨時間動態(tài)演變；妊娠期高血糖可劃分為三種截然不同的代謝亞型，其妊娠結(jié)局風險各異。

這些發(fā)現(xiàn)共同標志著糖尿病診療正從基于血糖的“現(xiàn)象分型”邁向基于生物學(xué)本質(zhì)的“機制分型”，為真正的個體化精準醫(yī)療奠定了堅實基礎(chǔ)。

專家簡介

翁建平 教授

安徽醫(yī)科大學(xué)校長，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)講席教授

• 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)術(shù)咨詢委員會學(xué)部委員。

• 全國先進工作者、第十四屆全國政協(xié)委員、中華醫(yī)學(xué)會理事、國家自然科學(xué)基金委醫(yī)學(xué)部咨詢委員會成員、卡塔爾國家WISH基金會創(chuàng)始成員。

• 長江學(xué)者特聘教授，國家杰出青年基金獲得者；中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會第七屆主任委員。

• 國際上最早提出并證實2型糖尿病可逆轉(zhuǎn)的學(xué)者之一。

• 《中華糖尿病雜志》總編輯、中華醫(yī)學(xué)雜志英文版副總編輯、Diabetologia Associate Editor等。

• 以第一/通訊作者（含共同）在

  Lancet、BMJ、JCI、Science Advances、Science Bulletin

  等學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文300余篇。

• 迄今為止，其Google Scholar總引用頻次超30,000，學(xué)術(shù)成果被超過190 項國內(nèi)外指南/共識和權(quán)威教科書引用。

• 獲國家科學(xué)技術(shù)進步獎二等獎、教育部、北京市和廣東省等省部級以上獎項7項。

責任編輯丨小林

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