近日，深圳灣實(shí)驗(yàn)室神經(jīng)疾病研究所王彥莊教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際權(quán)威期刊PLOS Pathogens在線發(fā)表題為 “SARS-CoV-2 remodels the Golgi apparatus to facilitate viral assembly and secretion” 的研究論文，系統(tǒng)揭示了新冠病毒劫持宿主高爾基體實(shí)現(xiàn)病毒顆粒組裝與釋放的分子機(jī)制。該研究澄清了病毒出膜路徑的關(guān)鍵爭(zhēng)議，證實(shí)SARS-CoV-2依賴高爾基體完成病毒組裝與釋放，并通過(guò)重塑其結(jié)構(gòu)提升感染能力，為病毒如何高效 復(fù)制與傳播提供了全新視角。

新冠病毒在全球引發(fā)的持續(xù)性公共衛(wèi)生危機(jī)，促使科研界深入探討其感染、復(fù)制與釋放的每一環(huán)節(jié)。然而，關(guān)于SARS-CoV-2是否依賴經(jīng)典分泌途徑、尤其是否通過(guò)高爾基體出膜，一直存在分歧。王彥莊團(tuán)隊(duì)通過(guò)透射電鏡、免疫熒光和病毒追蹤等手段發(fā)現(xiàn)，病毒在感染細(xì)胞后，高爾基體形態(tài)發(fā)生劇烈變化，由原本規(guī)整的層疊結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為大量破碎的膜小體，而病毒顆粒正是在這些碎片化高爾基體區(qū)域被集中裝配和封裝，隨后通過(guò)囊泡運(yùn)輸釋放至細(xì)胞外。病毒并非繞過(guò)高爾基體，而是將其“改造”為適合自身繁殖的專屬平臺(tái)。

進(jìn)一步機(jī)制研究揭示，病毒通過(guò)下調(diào)高爾基體關(guān)鍵堆疊蛋白GRASP55，破壞其高度有序的膜結(jié)構(gòu)，從而釋放出更多膜界面和運(yùn)輸空間，便于病毒蛋白的聚集與病毒粒子的封裝。同時(shí)，病毒顯著上調(diào)跨高爾基體網(wǎng)絡(luò)蛋白TGN46的表達(dá)，促進(jìn)囊泡向細(xì)胞膜的快速運(yùn)輸，加快病毒出膜的速度。相關(guān)功能實(shí)驗(yàn)顯示：化學(xué)阻斷ER-to-Golgi通路→ 病毒釋放減少98%，但病毒RNA復(fù)制未受影響；GRASP55過(guò)表達(dá)或TGN46敲低→ 病毒顆粒釋放分別減少約50%和70%。這些結(jié)果共同表明，高爾基體在病毒裝配與釋放過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，GRASP55和TGN46是病毒操控分泌路徑的核心靶點(diǎn)。

除了加快病毒釋放，此研究還發(fā)現(xiàn)，病毒對(duì)高爾基體的操控帶來(lái)另一個(gè)優(yōu)勢(shì)：使每個(gè)病毒顆粒整合更多的Spike刺突蛋白，從而提升其與宿主細(xì)胞ACE2受體的結(jié)合能力。也就是說(shuō)，不僅病毒釋放數(shù)量增加，單個(gè)病毒的感染效率也顯著增強(qiáng)。這種“雙重提升”策略為SARS-CoV-2的高傳播性提供了細(xì)胞水平上的解釋。

這項(xiàng)研究明確了SARS-CoV-2通過(guò)重塑高爾基體結(jié)構(gòu)促進(jìn)病毒釋放和增強(qiáng)感染性的雙重策略，豐富了我們對(duì)病毒與宿主分泌系統(tǒng)相互作用的理解。相比直接靶向病毒蛋白的藥物，干預(yù)宿主細(xì)胞中的關(guān)鍵因子如GRASP55和TGN46，可能為應(yīng)對(duì)病毒突變提供更穩(wěn)健的治療策略。目前，王彥莊團(tuán)隊(duì)已啟動(dòng)以這些蛋白為靶點(diǎn)的小分子篩選研究，期待為未來(lái)廣譜抗病毒藥物的開(kāi)發(fā)開(kāi)辟新路徑。

本研究第一作者為密歇根大學(xué)分子、細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)系博士后張建超，張建超、Andrew Tai 和王彥莊為共同通訊作者。王彥莊教授近期從密歇根大學(xué)加入深圳灣實(shí)驗(yàn)室，繼續(xù)開(kāi)展關(guān)于高爾基體在細(xì)胞穩(wěn)態(tài)與疾病中的系統(tǒng)性研究。