文章來源：環(huán)球科學科研圈。

2025 年 10 月 6 日北京時間 17 時 30 分許，2 位美國科學家瑪麗·E·布倫科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）和 1 位日本科學家坂口志文（Shimon Sakaguchi）因在外周免疫耐受方面的發(fā)現(xiàn)，獲得 2025 年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

瑪麗·E·布倫科（Mary E. Brunkow），1961 年出生。博士畢業(yè)于美國普林斯頓大學?，F(xiàn)任美國西雅圖系統(tǒng)生物學研究所（Institute for Systems Biology, ISB）高級項目經(jīng)理。ISB 官網(wǎng)顯示，她一直致力于支持各種疾病領域的家族基因組學、萊姆病的系統(tǒng)生物學、敗血癥生物標志物和科學健康等多個領域的不同項目。

弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell），1960年出生。1987年于美國加州大學洛杉磯分校獲得免疫學博士學位，隨后在美國國立衛(wèi)生研究院從事博士后研究。拉姆斯德爾曾在 Darwin Molecular/Celltech、ZymoGenetics、Novo Nordisk 和 aTyr Pharma 等多家生物技術(shù)公司擔任高級管理人員，現(xiàn)任美國舊金山索諾瑪生物治療公司（Sonoma Biotherapeutics）科學顧問。拉姆斯德爾和團隊在多鱗屑小鼠（scurfy mice）和患有 IPEX 綜合征（一種嚴重的自身免疫性疾?。┑膬和需b定出致病基因

FOXP3

FOXP3

坂口志文（Shimon Sakaguchi），1951 年出生。先后于 1976 年和 1983 年獲得日本京都大學醫(yī)學博士學位和哲學博士學位，隨后前往美國約翰·霍普金斯大學和斯坦福大學擔任客座研究員。1999 年擔任京都大學教授，2007 年擔任京都大學再生醫(yī)科學研究所所長?，F(xiàn)任日本大阪大學免疫學前沿研究中心特聘教授。

人體強大的免疫系統(tǒng)必須受到調(diào)控，否則它可能會攻擊我們自身的器官。瑪麗·E·布倫科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi）因在外周免疫耐受方面的突破性發(fā)現(xiàn)，被授予2025年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。這些發(fā)現(xiàn)揭示了免疫系統(tǒng)如何避免傷害人體。他們的發(fā)現(xiàn)為一個新的研究領域奠定了基礎，并推動了新療法的研發(fā)，例如針對癌癥和自身免疫性疾病的療法。

免疫系統(tǒng)是演化史上的杰作。它每天保護我們免受成千上萬種試圖入侵人體的病毒、細菌和其他微生物的侵害。如果沒有一個功能正常的免疫系統(tǒng)，我們將無法生存。

免疫系統(tǒng)的一大奇跡是它能夠識別病原體，并將其與人體自身的細胞區(qū)分開來。威脅我們健康的微生物并非穿著統(tǒng)一的“制服”——它們各有不同的外觀。許多微生物還演化出了與人體細胞相似的特征，以作為偽裝。那么，免疫系統(tǒng)如何分辨應該攻擊什么和保護什么呢？為什么免疫系統(tǒng)不會頻繁攻擊我們自身的身體呢？

? 諾貝爾生理學或醫(yī)學委員會。圖：Mattias Karlén

長期以來，研究人員認為他們已經(jīng)了解了這些問題的答案：免疫細胞通過一個稱為中樞免疫耐受（central immune tolerance）的過程成熟。然而，事實證明，我們的免疫系統(tǒng)比他們想象的要復雜得多?，旣悺げ紓惪啤⒏ダ椎隆だ匪沟聽柡哇嗫谥疚囊蛟谕庵苊庖吣褪埽╬eripheral immune toleranc）方面的發(fā)現(xiàn)而被授予2025年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。今年的諾貝爾獎得主們識別出了免疫系統(tǒng)的“安全衛(wèi)士”——調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cells），從而為一個新的研究領域奠定了基礎。這些發(fā)現(xiàn)還促成了潛在醫(yī)療方法的發(fā)展，這些方法目前正在臨床試驗中進行評估。人們希望能夠治療或治愈自身免疫性疾病，開發(fā)更有效的癌癥療法，并預防干細胞移植后的嚴重并發(fā)癥。

讓我們?yōu)榻衲甑闹Z貝爾生理學或醫(yī)學獎拉開序幕，首先簡要介紹一下20世紀90年代研究人員對免疫系統(tǒng)T細胞的了解。這些對于人體來說至關重要的保護者，是我們故事的核心。

T細胞——身體防御的關鍵角色

輔助性T細胞會在體內(nèi)不斷巡邏。如果它們發(fā)現(xiàn)入侵的微生物，就會向其他免疫細胞發(fā)出警報，后者隨即發(fā)起攻擊。

殺傷性T細胞會清除被病毒或其他病原體感染的細胞。它們也可以攻擊腫瘤細胞。

除此之外，還有其他具有不同功能的免疫細胞。然而，我們不會關注這些細胞，因為在這個故事中，T細胞是主角。

能夠發(fā)現(xiàn)入侵者的傳感器

所有T細胞表面都有一種叫做T細胞受體（T-cell receptors）的特殊蛋白質(zhì)。這些受體可以比作一種傳感器。通過它們，T細胞可以掃描其他細胞，以發(fā)現(xiàn)身體是否受到攻擊。T細胞受體的特殊之處在于，它們像拼圖一樣，形狀各不相同。它們由許多隨機組合的基因構(gòu)建而成。理論上，這意味著身體可以制造超過101?種不同的T細胞受體。

圖2. T細胞如何發(fā)現(xiàn)病毒 ? 諾貝爾生理學或醫(yī)學委員會。圖：Mattias Karlén

數(shù)量龐大、受體各異的T細胞確保了總有一些細胞能夠檢測到入侵微生物的形狀（圖2），包括像2019年引發(fā)COVID-19大流行的新型病毒。然而，身體也不可避免地會產(chǎn)生能夠結(jié)合自身組織的T細胞受體。那么，是什么讓T細胞對敵對微生物產(chǎn)生反應，而對我們自身的細胞卻不產(chǎn)生反應呢？

識別自身組織的T細胞被清除

在20世紀80年代，研究人員了解到，當T細胞在胸腺中成熟時，它們會經(jīng)歷一種測試，那些識別身體自身，即內(nèi)源性蛋白質(zhì)的T細胞會被清除（圖3）。這個篩選過程被稱為中樞耐受（central tolerance）。

圖3. 有害T細胞如何被清除 ? 諾貝爾生理學或醫(yī)學委員會。圖：Mattias Karlén

除此之外，一些研究人員懷疑存在一種細胞，他們稱之為抑制性T細胞（suppressor T cells）。他們認為這些細胞負責處理那些通過了胸腺測試的“漏網(wǎng)之魚”T細胞。然而，該領域的一些研究人員從他們實驗中得出的結(jié)論很牽強。當一些支持抑制性T細胞存在的證據(jù)被證明錯誤后，研究人員否定了整個假說，該研究領域也或多或少地被放棄了。

然而，有一位研究人員逆流而上。他的名字是坂口志文，他當時在日本名古屋的愛知縣癌癥中心研究所（Aichi Cancer Center Research Institute）工作。

坂口志文的洞見：免疫系統(tǒng)必定有一位“安全衛(wèi)士”

坂口志文的研究靈感來自于他同事早前進行的一項存在矛盾的實驗。為了了解胸腺在T細胞發(fā)育中的作用，他們通過手術(shù)切除了新生小鼠的胸腺。他們假設這些小鼠會產(chǎn)生更少的T細胞，免疫系統(tǒng)也會更弱。然而，如果手術(shù)在小鼠出生三天后進行，免疫系統(tǒng)就會過度活躍并失控，導致小鼠患上一系列自身免疫性疾病。

為了更好地理解這一現(xiàn)象，在20世紀80年代初，坂口志文從基因相同的小鼠體內(nèi)分離出成熟的T細胞，并將其注射到?jīng)]有胸腺的小鼠體內(nèi)。這產(chǎn)生了一個有趣的效果：似乎存在一種能夠保護小鼠免受自身免疫性疾病侵害的T細胞（圖4）。

圖4. 啟發(fā)坂口志文的實驗 ? 諾貝爾生理學或醫(yī)學委員會。圖：Mattias Karlén

這項研究發(fā)現(xiàn)以及其他類似的結(jié)果使坂口志文確信，免疫系統(tǒng)必定有某種形式的“安全衛(wèi)士”，能夠平息其他T細胞的活動并對其進行抑制。但這是哪種細胞呢？

坂口志文發(fā)現(xiàn)一類新的T細胞

當研究人員區(qū)分T細胞時，他們會使用細胞表面的蛋白質(zhì)。輔助性T細胞可以通過一種名為CD4的蛋白質(zhì)來識別，而殺傷性T細胞則以CD8為特征。

在坂口志文保護小鼠免受自身免疫性疾病攻擊的實驗中，他使用了表面帶有CD4的細胞——即輔助性T細胞。通常情況下，這些細胞會喚醒免疫系統(tǒng)并使其開始工作，但在坂口志文的實驗中，免疫系統(tǒng)卻受到了抑制。他的結(jié)論是，必定存在不同形式的、攜帶CD4的T細胞。

為了檢驗他的假說，坂口志文需要找到一種方法來區(qū)分各種類型的T細胞。這花費了他十多年的時間，但在1995年，他向世界展示了一類全新的T細胞。在《免疫學雜志》（The Journal of Immunology）上，他證明了這些能夠平息免疫系統(tǒng)的T細胞，其特征是表面不僅攜帶CD4，還帶有一種名為CD25的蛋白質(zhì)（圖5）。

圖5. 坂口志文定義了一類新的T細胞 ? 諾貝爾生理學或醫(yī)學委員會。圖：Mattias Karlén

這類新發(fā)現(xiàn)的T細胞被命名為調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cells）。然而，許多研究人員對這種細胞的存在仍持懷疑態(tài)度；他們需要更多證據(jù)才會相信坂口志文的發(fā)現(xiàn)。關鍵信息將來自瑪麗·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾。現(xiàn)在是2025年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎故事的第二幕。新的故事開始于20世紀40年代美國一個實驗室里一只病弱雄性小鼠的誕生。

一個突變引發(fā)免疫系統(tǒng)“叛變”

在這個位于田納西州橡樹嶺的實驗室里，研究人員正在研究輻射的后果。他們的工作是曼哈頓計劃和原子彈研發(fā)的一部分。在今年諾貝爾獎中扮演關鍵角色的小鼠品系是一次演化上的偶然——一些雄性小鼠意外地出生時皮膚鱗屑就已經(jīng)剝落，脾臟和淋巴腺極度腫大，并且只能存活幾周。

這個名叫 scurfy 的小鼠品系引起了研究人員的注意。當時分子遺傳學尚處于起步階段，但他們意識到導致這種疾病的突變必定位于小鼠的X染色體上。所有雄性小鼠中有一半會患病，但雌性小鼠可以在攜帶此突變時存活，因為它們有兩條X染色體，其中一條帶有健康的DNA。因此，雌性小鼠會將 scurfy 突變傳遞給后代。

到了20世紀90年代，各種分子工具已變得相當精良，研究人員開始研究雄性 scurfy 小鼠病得如此嚴重的原因。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，它們的器官正受到 T 細胞的攻擊，這些 T 細胞破壞了組織。出于某種原因，scurfy 突變似乎在免疫系統(tǒng)中引發(fā)了一場“叛亂”。

布倫科和拉姆斯德爾為自身免疫性疾病尋找解釋

在對 scurfy 突變產(chǎn)生興趣的研究人員中，有兩位就是瑪麗·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾。他們在美國華盛頓州博塞爾的一家名為 Celltech Chiroscience 的生物技術(shù)公司工作。該公司開發(fā)治療自身免疫性疾病的藥物，布倫科和 拉姆斯德爾 意識到scurfy小鼠可以為他們的工作提供重要線索。如果他們能夠理解小鼠疾病背后的分子機制，他們就能獲得關于自身免疫性疾病起源的決定性見解。于是，他們做出了一個關鍵決定：尋找scurfy小鼠的突變基因。

如今，在幾天內(nèi)繪制出小鼠的整個基因組并找到一個突變基因并不困難。但在20世紀90年代，這就像大海撈針。構(gòu)成小鼠 X 染色體的DNA鏈由大約 1.7 億個堿基對組成。在這龐大的DNA 中找到一個突變當然可能，但這需要時間、耐心以及對那個時代分子生物學工具的創(chuàng)造性運用。

布倫科 和拉姆斯德爾在DNA的草堆中找到了那根針

基因定位顯示，scurfy 突變必定位于 X 染色體的中部某處。 布倫科 和 拉姆斯德爾 成功地將可能區(qū)域縮小到大約50萬個核苷酸。然后，他們開始了一項艱難的工作——詳細繪制這個區(qū)域的 X 染色體。

這花費了很長時間。當布倫科和 拉姆斯德爾 完成這項工作時，他們找到了該區(qū)域的20個潛在基因。他們的下一個挑戰(zhàn)是比較健康小鼠和scurfy小鼠的這些基因。他們逐一檢查這些基因，直到檢查到第20個也是最后一個基因時，他們才有所收獲。經(jīng)過多年的專注工作，他們終于找到了scurfy突變（圖6）。

圖6. 布倫科和拉姆斯德爾找到scurfy突變 ? 諾貝爾生理學或醫(yī)學委員會。圖：Mattias Karlén

這個有缺陷的基因以前是未知的，但與一組名叫“叉頭框” （forkhead box）或 FOX 的基因有許多相似之處。這些基因會調(diào)節(jié)其他基因的活性，從而影響細胞發(fā)育?，旣悺げ紓惪坪透ダ椎隆だ匪沟聽枌⑦@個新基因命名為 Foxp3。

他們的發(fā)現(xiàn)揭示了一種人類嚴重疾病的病因

在研究過程中，布倫科和 拉姆斯德爾 開始懷疑一種罕見的自身免疫性疾病——同樣與X染色體相關的IPEX綜合征，可能是scurfy小鼠疾病的人類對應版本。在搜索一個科學家存儲新發(fā)現(xiàn)基因信息的數(shù)據(jù)庫時，他們找到了人類的 Foxp3 對應基因。在世界各地兒科醫(yī)生的幫助下，他們收集了患有IPEX綜合征男孩的樣本。當他們對樣本進行基因測序時，確實在 FOXP3 基因中存在有害突變。

2001年，在《自然-遺傳學》雜志上，瑪麗·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾發(fā)表研究，揭示了 FOXP3 基因的突變既導致了名叫 IPEX的人類疾病，也導致了scurfy小鼠的病癥。這些關鍵發(fā)現(xiàn)引發(fā)了多個實驗室的狂熱研究。當研究人員將這些線索拼湊在一起時，他們意識到 FOXP3 基因可能對坂口志文發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)性T細胞至關重要。

調(diào)節(jié)性T細胞——身體的“安全衛(wèi)士”

兩年后，坂口志文——以及很快加入的其他研究人員——令人信服地證明了 FOXP3 基因控制著調(diào)節(jié)性T細胞的發(fā)育。這些細胞阻止其他T細胞錯誤地攻擊身體自身組織（圖7），這對于一個名叫“外周免疫耐受”（peripheral immune tolerance）的過程至關重要。調(diào)節(jié)性T細胞還確保免疫系統(tǒng)在清除入侵者后平息下來，從而不會持續(xù)高速運轉(zhuǎn)。

圖7. 調(diào)節(jié)性T細胞如何保護我們 ? 諾貝爾生理學或醫(yī)學委員會。圖：Mattias Karlén

研究人員通過發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細胞及其在外周免疫耐受中的重要性所獲得的基礎知識，推動了潛在新醫(yī)療方法的發(fā)展。對腫瘤的分析表明，腫瘤能夠吸引大量調(diào)節(jié)性T細胞來保護自己免受免疫系統(tǒng)的攻擊。因此，研究人員正試圖找到方法拆除這堵由調(diào)節(jié)性T細胞構(gòu)成的“墻”，以便免疫系統(tǒng)能夠接觸到腫瘤。

對于自身免疫性疾病的治療，研究人員則反過來增加調(diào)節(jié)性T細胞的形成。在初步研究中，他們給患者使用白細胞介素-2，這是一種能促進調(diào)節(jié)性T細胞增殖的物質(zhì)。研究人員還在研究白細胞介素-2是否可用于預防器官移植后的排斥反應。

研究人員正在測試另一種減緩過度活躍免疫系統(tǒng)的策略：從患者體內(nèi)分離出調(diào)節(jié)性T細胞，并在實驗室中進行擴增。然后將這些細胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而使患者體內(nèi)擁有更多的調(diào)節(jié)性T細胞。在某些情況下，研究人員還會對T細胞進行改造，在它們表面加上像地址標簽一樣的抗體。這使得研究人員能夠?qū)⑦@些細胞“安全衛(wèi)士”派往移植的肝臟或腎臟等，保護器官免受免疫系統(tǒng)的攻擊。

關于研究人員如何測試利用調(diào)節(jié)性T細胞來對抗疾病的例子還有很多。通過他們的革命性發(fā)現(xiàn)，瑪麗·布倫科、弗雷德·拉姆斯德爾和坂口志文為我們提供了關于免疫系統(tǒng)如何被調(diào)控和抑制的基礎知識。他們因此為全人類帶來了最大的福祉。

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