在分子生物學(xué)中，“中心法則”（Central Dogma）描述了遺傳信息從DNA到RNA再到蛋白質(zhì)的流動(dòng)，是生命科學(xué)的核心框架。然而，盡管這一模型提出已逾半個(gè)世紀(jì)，科學(xué)界長期以來仍無法完全解釋mRNA豐度與蛋白質(zhì)表達(dá)之間的偏差：為何有些基因的mRNA水平很高，但蛋白質(zhì)卻并不相應(yīng)增加？

近日，倫敦大學(xué)學(xué)院，英國洛桑研究所和劍橋大學(xué)的研究人員對(duì)這一經(jīng)典問題進(jìn)行了系統(tǒng)解析。通過對(duì)模式植物擬南芥（

Arabidopsis thaliana

The distinct roles of genome, methylation, transcription, and translation on protein expression in

Arabidopsis thaliana

resolve the Central Dogma’s information flow

研究團(tuán)隊(duì)在嚴(yán)格控制環(huán)境條件下，系統(tǒng)測(cè)量了兩種擬南芥葉片中的六類“組學(xué)”數(shù)據(jù)，包括：基因組序列與密碼子組成（CDS）；基因體CpG甲基化（gbM）；mRNA豐度；核糖體結(jié)合RNA豐度；tRNA豐度；蛋白質(zhì)表達(dá)量。通過構(gòu)建多層級(jí)線性模型，研究人員量化了不同分子層級(jí)對(duì)蛋白質(zhì)表達(dá)的貢獻(xiàn)，并繪制出了一幅新的信息流圖譜（圖1），以直觀方式展示了遺傳信息在細(xì)胞內(nèi)的傳遞邏輯及各環(huán)節(jié)的重要性。

圖1：遺傳信息流的新解讀，展示了DNA序列（特別是密碼子組成）、mRNA豐度、甲基化、tRNA等層級(jí)與蛋白質(zhì)表達(dá)之間的定量聯(lián)系。

該研究的核心結(jié)論包括：

1）密碼子組成和mRNA水平是最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子：密碼子組成可單獨(dú)解釋約25%的蛋白質(zhì)豐度差異，而mRNA表達(dá)量解釋約26%，兩者合計(jì)接近50%。

2）DNA序列直接影響蛋白質(zhì)水平：部分序列信息對(duì)蛋白質(zhì)表達(dá)的影響不經(jīng)過mRNA中介，這表明“中心法則”在嚴(yán)格意義上只有在考慮序列信息的情況下才成立。

3）密碼子對(duì)mRNA和蛋白質(zhì)的作用高度一致：61種非終止密碼子的表達(dá)效應(yīng)在mRNA與蛋白質(zhì)層面的相關(guān)系數(shù)高達(dá)0.80，顯著高于mRNA與蛋白質(zhì)豐度本身的相關(guān)性（約0.65）。

4）tRNA豐度不決定基因特異性表達(dá)：tRNA水平主要追隨全基因組范圍內(nèi)的氨基酸需求，與具體基因的翻譯效率無明顯相關(guān)。

5）甲基化影響有限：在無環(huán)境脅迫條件下，基因體甲基化對(duì)蛋白質(zhì)表達(dá)的貢獻(xiàn)極小，且其變異大部分可由密碼子組成解釋。然而，不同品系間的甲基化差異會(huì)顯著增加基因表達(dá)變異性。

這意味著，蛋白質(zhì)豐度并非單純由“有多少mRNA”決定，還取決于DNA序列的內(nèi)在結(jié)構(gòu)特征。密碼子不僅決定翻譯的速度和效率，還可能通過調(diào)控mRNA穩(wěn)定性來間接影響表達(dá)水平。該研究不僅為理解基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制提供了新的理論框架，也對(duì)生物工程和作物改良具有重要意義：

基因設(shè)計(jì)更具針對(duì)性：研究發(fā)現(xiàn)，密碼子的表達(dá)效應(yīng)與其在基因組中的使用頻率無關(guān)，這意味著傳統(tǒng)的“高頻密碼子優(yōu)化”策略并不總是有效。未來基因工程應(yīng)基于不同密碼子的實(shí)際表達(dá)效應(yīng)進(jìn)行設(shè)計(jì)。

簡(jiǎn)化蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)模型：由于密碼子對(duì)mRNA和蛋白質(zhì)的作用一致性高，未來有望通過mRNA數(shù)據(jù)建立預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)表達(dá)的模型，大幅降低實(shí)驗(yàn)成本。

理解變異影響表達(dá)：甲基化差異和結(jié)構(gòu)變異可顯著增加基因表達(dá)的變異性，這為解釋自然種群間的表達(dá)差異和適應(yīng)性提供了新思路。

綜上所述，該研究對(duì)經(jīng)典的“中心法則”提出了修正：遺傳信息從DNA流向蛋白質(zhì)的過程不僅依賴轉(zhuǎn)錄和翻譯的“數(shù)量”，還受到DNA序列本身的“質(zhì)量”控制?；虻拿艽a子組成攜帶著調(diào)控表達(dá)的核心信息，與mRNA水平共同決定了最終的蛋白質(zhì)產(chǎn)量。

該研究由 Ziming Zhong、Mark Bailey、Yong-In Kim 和 Nazanin P. Afsharyan 等人共同完成，以上四位為共同第一作者。Kathryn S. Lilley（劍橋大學(xué)）、Frederica L. Theodoulou（英國洛桑研究所）和 Richard Mott（倫敦大學(xué)學(xué)院）為共同資深作者。

https://doi.org/10.1186/s13059-025-03741-0