作者｜YY

本篇將側(cè)重Remibrutinib的獲批是全球制藥業(yè)對對“Pipeline-in-a-Product（PIP）”模式的又一次注腳的分析。

01

諾華潛在重磅炸彈藥物獲批

填補療法空白

2025年9月30日，美國FDA批準了諾華的口服Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制劑remibrutinib（圖1），用于治療慢性自發(fā)性蕁麻疹（Chronic Spontaneous Urticaria，CSU）。這不僅是這一領(lǐng)域患者在十余年來迎來的最重要治療進展之一，也是全球制藥業(yè)對“Pipeline-in-a-Product（PIP）”模式的又一次注腳。Remibrutinib將以商品名Rhapsido上市，成為首個在CSU獲批的口服BTK抑制劑，從作用機制上來看屬于共價抑制劑（covalent inhibitor），其丙烯酰胺充當了remibrutinib這款共價抑制劑的彈頭區(qū)域（warhead）。

圖1. Rembibrutinib化學(xué)結(jié)構(gòu)。

蕁麻疹并非罕見病，但對于部分患者來說，它卻是一種嚴重影響生活質(zhì)量的慢性疾病。CSU 的特點是皮膚上反復(fù)出現(xiàn)紅腫、風(fēng)團和劇烈瘙癢，且常常沒有明確誘因。據(jù)估算，僅在美國，就有約 170 萬名 CSU 患者，其中相當一部分在常規(guī)二代 H1 抗組胺藥治療下仍然癥狀未獲控制。這類患者長期依賴有限的后續(xù)治療選擇，主要是諾華與羅氏合作開發(fā)的抗 IgE 單抗 Xolair（omalizumab，注射用）以及賽諾菲/再生元的 IL-4Rα 單抗 Dupixent（dupilumab）。這些生物制劑在臨床上能夠為部分患者帶來顯著緩解，但受限于注射給藥方式及覆蓋率，其普及度仍然不足。調(diào)查顯示，在美國，真正能夠接受生物制劑治療的 CSU 患者比例明顯偏低，通常低于總體患者群體的五分之一。

在這樣的背景下，remibrutinib的獲批意義不止在于它是一個新藥，而在于它首次為CSU患者帶來了口服小分子的治療選項。Rhapsido是一種BTK抑制劑。BTK在免疫細胞信號通路中發(fā)揮關(guān)鍵作用，參與B細胞和肥大細胞的活化，從而與過敏和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。通過抑制BTK活性，remibrutinib可以通過抑制 BTK 信號，減輕部分關(guān)鍵的免疫學(xué)驅(qū)動機制，從而減少皮膚癥狀背后的免疫學(xué)驅(qū)動機制。這種作用機制與傳統(tǒng)的抗組胺藥物截然不同，后者只能阻斷癥狀的發(fā)生，而remibrutinib則更接近病理過程的源頭。

FDA批準Rhapsido的依據(jù)來自兩項關(guān)鍵性三期研究REMIX-1和REMIX-2。兩項研究分別納入470名和455名對抗組胺藥無效的CSU患者。結(jié)果顯示，Rhapsido在緩解癥狀方面顯著優(yōu)于安慰劑。最早在治療兩周時，接受Rhapsido的患者就有明顯改善。在12周時，約有30%的患者完全無癢、無風(fēng)團；在為期52周的隨訪期結(jié)束時，這一比例上升到接近40%。更為重要的是，治療帶來的控制不僅快速，而且持續(xù)，在整個一年的周期里，Rhapsido始終展現(xiàn)出優(yōu)于對照的療效。

正如芝加哥大學(xué)Pritzker醫(yī)學(xué)院的Giselle Mosnaim教授在FDA批準聲明中所說：“這是CSU治療領(lǐng)域的重要進展。它能快速減輕癥狀，讓患者獲得日常生活中的掌控感?！边@種評價既體現(xiàn)了臨床醫(yī)生的認可，也反映了患者的迫切需求。

Rhapsido的市場策略同樣值得關(guān)注。諾華宣布其在美國的定價為每月4521美元。從支付方和患者的角度看，這一定價水平與目前的注射藥物并不相差懸殊，但由于口服形式更易于使用，預(yù)期市場接受度會更高。對于諾華來說，這既是延續(xù)其在CSU領(lǐng)域的領(lǐng)先地位，也是對Xolair專利保護逐步到期后戰(zhàn)略的自然延伸。

如果說批準本身是一個起點，那么更值得討論的是remibrutinib的未來。諾華內(nèi)部早已將其定位為PIP (pipeline-in-a-product)，即一款具有廣泛適應(yīng)癥拓展?jié)摿Φ膯纹?。除了CSU之外，這一藥物已經(jīng)進入慢性誘發(fā)性蕁麻疹（chronic inducible urticaria, CIndU）、化膿性汗腺炎（hidradenitis suppurativa）、食物過敏、多發(fā)性硬化和重癥肌無力等多個適應(yīng)癥的臨床階段。

02

CSU市場格局與Rhapsido的定位

慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）的治療格局長期以來存在明顯的空白。對于大多數(shù)患者而言，首選的治療方案是H1抗組胺藥物，它們通過阻斷組胺受體，緩解皮膚瘙癢和紅斑。然而，這類藥物的局限性十分突出。研究顯示，大約一半的患者在接受抗組胺藥物治療后依然無法實現(xiàn)充分的疾病控制。對于這些患者，二線治療成為迫切需求。

在過去十多年里，二線治療的支柱藥物是Xolair（omalizumab）。這款由諾華和羅氏聯(lián)合開發(fā)的抗IgE單抗，自2003年在哮喘獲批后，逐漸拓展到CSU，并成為該病領(lǐng)域的首個生物制劑。Xolair的出現(xiàn)顯著改善了部分患者的癥狀，也一度成為CSU治療的代名詞。但它的局限性同樣明顯：給藥方式為皮下注射，需要定期到醫(yī)院或診所接受給藥，這對許多患者來說是負擔(dān)；療效方面，并非所有患者都能獲得滿意的控制。隨著Xolair專利逐步到期，市場格局正在面臨變化。

2025年初，賽諾菲和再生元的Dupixent（dupilumab）在美國獲得CSU適應(yīng)癥批準。作為一款針對IL-4和IL-13的單藥物，Dupixent已經(jīng)在特應(yīng)性皮炎、哮喘、鼻息肉等多種適應(yīng)癥上確立了廣泛的市場地位。它的進入使得CSU患者在二線治療上多了一個選擇。然而，Dupixent依舊是注射藥物，與Xolair一樣存在依從性和使用便利性的問題。

這一背景凸顯出remibrutinib的重要性。Rhapsido的最大競爭優(yōu)勢在于它的口服形式。對長期受到瘙癢和風(fēng)團困擾的患者來說，能夠以口服藥片的方式控制病情，顯然比需要反復(fù)注射更加符合日常生活的便利性。尤其在美國，諾華披露目前符合條件的患者中不足20%接受生物制劑治療，主要原因并非藥物不可及，而是注射治療帶來的依從性問題。Rhapsido的出現(xiàn)恰好擊中了這一痛點，為更廣泛的患者群體提供了接受治療的可能。

臨床數(shù)據(jù)進一步放大了這一優(yōu)勢。在REMIX-1和REMIX-2試驗中，Rhapsido不僅展現(xiàn)了顯著的療效，而且起效迅速、維持時間長。尤其值得注意的是，在12周時就有約28–31%的患者達到完全控制（UAS7=0），這一比例在52周時接近50%。這意味著，對于許多長期忍受疾病困擾的患者，Rhapsido不僅能帶來暫時的緩解，更有可能實現(xiàn)持久的生活質(zhì)量改善。

從市場戰(zhàn)略的角度看，諾華在CSU領(lǐng)域的布局呈現(xiàn)出“新舊交替”的態(tài)勢。一方面，Xolair依舊在臨床中發(fā)揮作用，并在部分患者群體中保持穩(wěn)定處方；另一方面，Rhapsido則被寄予厚望，作為下一代治療選擇接棒。諾華既是Xolair的既有受益者，也是Rhapsido的推動者，這使得它在市場轉(zhuǎn)換過程中能夠保持相對主動的地位。通過內(nèi)部產(chǎn)品替代，諾華不僅延續(xù)了在CSU領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)地位，還為后續(xù)的多適應(yīng)癥擴展打下基礎(chǔ)。

Rhapsido的定價同樣體現(xiàn)了諾華的市場策略。4521美元的月度定價（這一數(shù)字為批發(fā)收購成本（WAC），具體患者負擔(dān)可能因保險報銷和劑量頻次而有所不同），與Xolair和Dupixent的水平基本相當。這顯示出諾華并未刻意通過價格戰(zhàn)來快速搶占市場，而是依賴其口服形式和優(yōu)越的臨床數(shù)據(jù)作為核心競爭力。對于支付方來說，藥物形式上的便利性可能提升依從性，從而帶來更好的長期療效與成本效益；而對于患者而言，擺脫注射治療本身就是一項難以量化的價值。

在這樣的大環(huán)境下，Rhapsido的獲批不僅是一次藥物上市事件，更可能是CSU市場格局重塑的起點。從注射到口服，從單一產(chǎn)品到管線拓展，諾華正在試圖通過Rhapsido重新定義這一疾病領(lǐng)域的治療標準。

03

含著金湯匙出生的PIP潛力

Remibrutinib之所以被諾華稱為PIP (pipeline-in-a-product)，就在于它的適應(yīng)癥擴展?jié)摿h遠超出了CSU。作為一種高選擇性的BTK抑制劑，它的作用機制決定了它能夠在多種免疫相關(guān)疾病中發(fā)揮作用。BTK不僅是B細胞信號通路的關(guān)鍵分子，也參與肥大細胞和其他免疫細胞的活化。因此，從過敏性疾病到自身免疫性疾病，從皮膚病到系統(tǒng)性免疫病，都存在著remibrutinib的可能適應(yīng)癥。

在蕁麻疹領(lǐng)域，remibrutinib的腳步并未停留在CSU。它目前正在開展慢性誘發(fā)性蕁麻疹（CIndU）的III期臨床研究。與CSU不同，CIndU的發(fā)病常由特定的物理或環(huán)境刺激觸發(fā)，例如寒冷、壓力或光照。盡管觸發(fā)因素不同，病理機制同樣涉及肥大細胞的過度反應(yīng)。諾華預(yù)計，這一研究有望在2027年讀數(shù)。如果獲得成功，remibrutinib將有望覆蓋蕁麻疹的完整譜系，進一步鞏固其在皮膚病領(lǐng)域的地位。

除蕁麻疹外，remibrutinib還進入了化膿性汗腺炎（hidradenitis suppurativa, HS）的III期臨床階段。這是一種慢性炎癥性皮膚病，表現(xiàn)為腋窩、腹股溝等部位反復(fù)出現(xiàn)疼痛性結(jié)節(jié)和膿腫，嚴重影響生活質(zhì)量。當前治療手段有限，已有的生物制劑如IL-17和TNF-α抑制劑雖有一定療效，但并不能滿足所有患者需求。諾華正在對超過1100名患者開展兩項大規(guī)模試驗，預(yù)計在2028年讀出結(jié)果。如果remibrutinib能夠在這一適應(yīng)癥上取得突破，它將成為繼蕁麻疹之后又一個重大市場。

在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，remibrutinib同樣被寄予厚望。它在多發(fā)性硬化癥（MS）已經(jīng)進入III期臨床，重點評估高劑量口服方案對疾病復(fù)發(fā)與病程控制的效果；而在重癥肌無力（gMG）領(lǐng)域，remibrutinib則仍處于I/II期早期探索階段。這些疾病的共同特征是免疫系統(tǒng)對自身組織產(chǎn)生攻擊，其中B細胞及相關(guān)信號通路的異?；罨l(fā)揮了關(guān)鍵作用。通過抑制BTK，remibrutinib能夠調(diào)控B細胞活性，并干預(yù)肥大細胞等免疫細胞的功能，從而為這類神經(jīng)免疫疾病提供一種新的治療方式。雖然相關(guān)研究尚處在不同的臨床階段，但這一方向為remibrutinib打開了更廣闊的應(yīng)用前景。

在過敏性疾病中，remibrutinib同樣展現(xiàn)出潛力。II期臨床試驗在食物過敏（如花生過敏）患者中顯示，BTK抑制劑能夠有效降低過敏反應(yīng)的發(fā)生率，改善免疫系統(tǒng)對過敏原的過度反應(yīng)。這一結(jié)果為一種長期缺乏有效藥物的疾病帶來了新的希望。諾華已經(jīng)將食物過敏納入后續(xù)研發(fā)計劃，但尚未進入后期臨床階段。如果未來能夠在該領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破，remibrutinib將在皮膚病、免疫病和過敏病三大方向全面拓展，成為真正意義上的“pipeline-in-a-product”。

競爭格局方面，賽諾菲的rilzabrutinib（Wayrilz）是另一款口服BTK抑制劑，并已于2025年獲批用于免疫性血小板減少癥（ITP）。賽諾菲也在推進rilzabrutinib在CSU中的開發(fā)，目前仍處于II期臨床。由此可見，未來幾年內(nèi)CSU及相關(guān)適應(yīng)癥的BTK抑制劑市場可能形成諾華與賽諾菲“雙強”對峙的局面。憑借remibrutinib的先發(fā)優(yōu)勢、豐富的適應(yīng)癥管線以及更早切入的臨床布局，諾華顯然在這一競爭中具備更強的縱深和主動權(quán)。

這種廣泛的適應(yīng)癥拓展，使得remibrutinib不僅僅是一款新藥，而是一個藥物平臺。它代表了小分子藥物通過精準機制切入免疫學(xué)治療的新嘗試。在過去，PIP的典型代表多為生物制劑，如Humira和Dupixent；而remibrutinib作為一款口服小分子進入這一行列，不僅延續(xù)了PIP概念的戰(zhàn)略價值，更為其注入了新的內(nèi)涵。這也意味著，未來的免疫學(xué)治療格局或許不再僅僅由注射用大分子主導(dǎo)，小分子PIP的崛起可能成為下一個重要方向。

04

Remibrutinib獲批對諾華的戰(zhàn)略意義

表面上看，它只是諾華在免疫學(xué)領(lǐng)域新增的一款藥物，但結(jié)合公司整體戰(zhàn)略背景，其意義遠遠超過一個產(chǎn)品上市。

首先，remibrutinib的獲批是諾華“PIP戰(zhàn)略”在免疫學(xué)賽道上的落地實例。與ianalumab和YTB323并列，remibrutinib是公司內(nèi)部明確劃入PIP范疇的三大核心項目之一。與傳統(tǒng)單病種藥物不同，它從立項開始就被設(shè)計為跨疾病平臺：在CSU之外，它已進入慢性誘發(fā)性蕁麻疹（CIndU）的III期臨床，正在對超過1100名患者開展化膿性汗腺炎（HS）研究，還在探索多發(fā)性硬化、重癥肌無力、食物過敏等多個適應(yīng)癥。此次CSU獲批意味著這一平臺的第一個支點已經(jīng)建立，為后續(xù)擴展奠定了監(jiān)管和市場的雙重基礎(chǔ)。

表1. 諾華重磅PIP資產(chǎn)表

其次，remibrutinib的上市為諾華在免疫學(xué)建立新的增長極提供了支撐。從財務(wù)構(gòu)成看，諾華在2025年第二季度的收入仍以腫瘤（44%）和心血管（26%）為主，而免疫學(xué)僅占22%。不過，公司已經(jīng)憑借一批成熟的PIP產(chǎn)品積累了堅實的經(jīng)驗與業(yè)績（表1），例如Cosentyx 在銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎的多適應(yīng)癥擴展，Tafinlar+Mekinist 在多癌種中的標簽延伸，Xolair 在哮喘、CSU和鼻息肉的應(yīng)用，以及 Promacta/Revolade 和 Jakavi 在血液病中的多病種覆蓋。這些資產(chǎn)不僅形成了穩(wěn)定的收入來源，也構(gòu)成了諾華的PIP矩陣。remibrutinib的獲批，正是這一矩陣在免疫學(xué)方向上的關(guān)鍵補充。

Remibrutinib的獲批不僅填補了CSU領(lǐng)域的一項未滿足需求，更重要的是，它標志著諾華在“PIP驅(qū)動”的轉(zhuǎn)型路徑上邁出了關(guān)鍵一步。它既是免疫學(xué)布局的起點，也是未來管線化平臺戰(zhàn)略的范例，為公司在競爭激烈的全球制藥市場中找到新的增長曲線提供了切實支撐。

Ref.

Novartis receives FDA approval for Rhapsido? (remibrutinib), the only oral, targeted BTKi treatment for chronic spontaneous urticaria (CSU). Novartis Press Release. 30. 09. 2025.

Grogan, K. Novartis’s ‘Pipeline-In-A-Product’ Assets Progressing Well. Scrip. 06. 08. 2025.

Grogan, K. Novartis Pipeline-In-A-Product Remibrutinib Secures First Approval. Scrip. 01. 10. 2025.

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