前列腺癌（PCa）是一類由轉(zhuǎn)錄因子驅(qū)動的惡性腫瘤，雄激素受體（AR）信號通路在促進癌細胞增殖中起核心作用，雄激素剝奪療法（ADT）作為抑制 AR 信號的初始治療手段，雖初期有效，但多數(shù)患者會發(fā)展為無法治愈的去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），此過程中 AR 活性異?；謴?fù)。轉(zhuǎn)錄因子FOXA1 能通過解開染色質(zhì)結(jié)構(gòu)輔助 AR 接觸 DNA，對 AR 致癌活性至關(guān)重要。盡管FOXA1 改變臨床發(fā)生率高，但其體內(nèi)驅(qū)動腫瘤發(fā)生的分子機制尚未明確。

2025年6月，Science 雜志發(fā)表一篇佳作Divergent FOXA1 mutations drive prostate tumorigenesis and therapy-resistant cellular plasticity，研究團隊構(gòu)建并表征了攜帶人類癌癥相關(guān)FOXA1 Class 1（Wing 2 區(qū)域改變）和 Class 2（C 端截斷）突變轉(zhuǎn)基因的基因工程小鼠模型，發(fā)現(xiàn)FOXA1 突變類型通過不同的染色質(zhì)和轉(zhuǎn)錄重編程機制，驅(qū)動前列腺癌不同的臨床軌跡。

1. 前列腺癌的核心驅(qū)動機制與治療瓶頸

前列腺癌是一種由轉(zhuǎn)錄因子驅(qū)動的惡性腫瘤，其中雄激素受體（AR）信號通路在促進癌細胞增殖中起核心作用。目前，抑制 AR 信號的雄激素剝奪療法（ADT）是前列腺癌初始治療的基石，雖初期療效顯著，但多數(shù)患者最終會產(chǎn)生耐藥性，疾病進展為無法治愈的去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）—— 此過程中 AR 活性會通過異常方式重新恢復(fù)，成為治療失敗的關(guān)鍵難題。

2. FOXA1 在前列腺癌中的關(guān)鍵地位

AR 的致癌活性依賴于染色質(zhì)結(jié)合調(diào)控蛋白的支持，其中先鋒轉(zhuǎn)錄因子 FOXA1尤為重要：它能通過解開染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，幫助 AR 接觸 DNA，進而調(diào)控下游基因表達程序，對 AR 信號通路的激活至關(guān)重要。

圖1 證實FOXA1 突變是原發(fā)性前列腺癌發(fā)生的必需條件

從臨床數(shù)據(jù)來看，F(xiàn)OXA1 的突變頻率具有顯著臨床意義：在白人男性的原發(fā)性前列腺癌中，約 10% 存在 FOXA1 突變；而在亞洲人群的原發(fā)性前列腺癌中，這一比例超過 40%；在轉(zhuǎn)移性 CRPC 中，F(xiàn)OXA1 的改變比例更是超過 35%。這一高突變率表明 FOXA1 是前列腺癌發(fā)展過程中的關(guān)鍵致癌基因。

圖3 印證FOXA1 在治療耐藥中的核心作用

3. FOXA1 突變的分類與潛在差異

在該文章中，作者用圖5闡明了核心機制，清晰且系統(tǒng)地整合了研究揭示的核心機制 ——FOXA1 不同突變類型（Class 1 和 Class 2）驅(qū)動前列腺癌發(fā)展的差異化分子路徑，具體呈現(xiàn)為左右兩大模塊：

（1）左側(cè)（FOXA1 Class 1 突變機制）：明確 Class 1 突變（如 R265-71del、R261G）需在 p53 缺陷的前列腺上皮細胞中發(fā)揮作用，通過異常誘導(dǎo) NSD2 表達、促使雄激素受體（AR）重編程至嵌合 FOXA1:AR 半增強子元件，同時協(xié)同激活 mTORC1/2 致癌通路，最終驅(qū)動具有雄激素敏感性的侵襲性前列腺腺癌形成，呼應(yīng) “Class 1 突變啟動前列腺癌發(fā)生” 的核心結(jié)論。

（2）右側(cè)（FOXA1 Class 2 突變機制）：闡明 Class 2 突變（如 P358fs）不引發(fā)細胞轉(zhuǎn)化，而是通過激活 KLF5/AP-1 新增強子回路，將分化的腔上皮細胞重編程為具有干細胞樣特性的 C2-iLum^Stem 細胞；這類細胞保留 AR 活性，即便在雄激素剝奪（去勢）后仍能存活并維持增殖能力，直接解釋“Class 2 突變促進治療耐藥” 的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)。

（3）該圖還通過對比正常前列腺上皮細胞（包括腔細胞、基底細胞、腔近端干細胞樣細胞）與突變后細胞的狀態(tài)差異，直觀展現(xiàn) FOXA1 突變對細胞命運和疾病軌跡的決定性影響，是對全文多組學(xué)實驗、動物模型驗證等核心數(shù)據(jù)的高度凝練，為理解 FOXA1“多面致癌基因” 的功能多樣性提供最核心的視覺化框架。

這篇文章圍繞FOXA1 突變與前列腺癌的關(guān)聯(lián)展開研究，首次建立FOXA1 突變亞型的體內(nèi)基因工程小鼠模型，填補“臨床突變 - 體內(nèi)機制”研究空白，揭示 FOXA1 不同突變亞型的功能分化機制，顛覆單一致癌基因的認知。在研究模型構(gòu)建、機制解析、臨床意義挖掘三個核心維度都有獨到創(chuàng)新之處！