前列腺癌是全球男性癌癥相關(guān)死亡的第五大原因。雖然針對雄激素受體通路的藥物（如 恩雜魯胺 、阿比特龍）在初期治療中有效，但耐藥性問題幾乎不可避免，導(dǎo)致絕大多數(shù)患者最終進展為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。 mCRPC 預(yù)后極差， 中位總生存期 僅為 31 至 36 個月，因此臨床治療面臨巨大挑戰(zhàn)，亟需開發(fā)新的靶 向治療 策略。

PARP 抑制劑通過 “ 合成致死 ” 機制發(fā)揮抗腫瘤作用。它能特異性抑制 PARP1/2 酶的功能，將其捕獲在 DNA 損傷位點，阻礙單鏈斷裂修復(fù)，進而導(dǎo)致雙鏈斷裂的積累。在同源重組修復(fù)功能缺陷的癌細胞中（如攜帶 BRCA1/2 突變），這些 DNA 損傷無法被有效修復(fù)，最終引發(fā)基因組不穩(wěn)定和細胞死亡?；蚪M學(xué)研究顯示， 20-30% 的轉(zhuǎn)移性前列腺癌存在 DNA 損傷反應(yīng)通路基因的突變，使其可能對 PARP 抑制劑敏感。臨床研究已證實，奧拉帕利等 PARP 抑制劑能為攜帶 BRCA1/2 突變的 mCRPC 患者帶來顯著生存獲益。然而， PARP 抑制劑的應(yīng)用存在明顯局限： BRCA1/2 突變僅在 10%-15% 的 mCRPC 患者中出現(xiàn)，這極大限制了 PARP 抑制劑的廣泛應(yīng)用。因此，探索針對無 BRCA 突變 mCRPC 患者的新治療策略，已成為當前前列腺癌研究領(lǐng)域的關(guān)鍵課題。

2025 年 10 月 10 日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院鄧敏，李曄雄，北京醫(yī)院鐘秋子，美國 妙佑醫(yī)療 國際LouZhenkun共同通訊在 Science Advances 在線發(fā)表題為

Targeting the ATM-TRMT10A-BRCA1 Axis Confers Synthetic Lethality to PARP3 Inhibition in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer

研究發(fā)現(xiàn)， TRMT10A 在 mCRPC 組織中顯著高表達，且其表達水平與患者 不良預(yù)后相關(guān)。機制上， DNA 損傷激酶 ATM 可磷酸化 TRMT10A 的第 28 位絲氨酸，促進其與 BRCA1 結(jié)合，進而推動 BRCA1 向 DNA 損傷位點的招募，保障 HR 修復(fù)順利進行。 去泛素化 酶 USP10 通過穩(wěn)定 TRMT10A 蛋白，間接調(diào)控 HR 修復(fù)能力。使用 USP10 抑制劑 Spautin-1 可誘導(dǎo) TRMT10A 降解，破壞 BRCA1 招募，誘發(fā) “BRCAness” 表型，從而增強前列腺癌細胞對 PARPi 的敏感性。在細胞系、 CDX 及 PDX 模型中， Spautin-1 與 Olaparib 聯(lián)合治療均表現(xiàn)出顯著的協(xié)同抗腫瘤效果，且系統(tǒng)毒性評估顯示聯(lián)合用藥安全性良好。

（左）在 DNA 損傷發(fā)生后， TRMT10A 在 Ser28 位點被 ATM 磷酸化，磷酸化的 TRMT10A 介 導(dǎo) BRCA1 的相互作用并將其招募到 DNA 損傷位點。在去勢抵抗性前列腺癌（ mCRPC ）中， USP10 穩(wěn)定并上調(diào) TRMT10A ，促進同源重組修復(fù)（ HR ）并導(dǎo)致 PARP 抑制劑的耐藥性。（右） USP10 抑制劑的治療誘導(dǎo) TRMT10A 降解，抑制 BRCA1 招募，抑制同源重組修復(fù)，并在 PARP 抑制劑作用下產(chǎn)生合成致死效應(yīng)。

綜上，本研究首次揭示了ATM-TRMT10A-BRCA1軸在DNA損傷應(yīng)答中的新功能，也為無BRCA突變的mCRPC患者提供了潛在的治療新策略：通過靶向USP10-TRMT10A通路誘導(dǎo)HR缺陷，擴展PARPi的受益人群，推動前列腺癌精準治療的發(fā)展。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院放射治療科鄧敏教授、李曄雄教授、北京醫(yī)院放療科鐘秋子教授和美國 妙佑醫(yī)療 國際 Lou Zhenkun 教授為共同通訊作者。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院放射治療科楊穎博士后和新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院劉強大夫為共同第一作者。

https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.adw7989

制版人： 十一

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