觀察性研究是探索疾病因果關聯(lián)的重要手段，但其結論的可靠性高度依賴于能否有效控制混雜因素（Confounders）。2025年7月發(fā)表在JAMA Network Open上的一項題為“Confounder Selection in Observational Studies in High-Impact Medical and Epidemiological Journals”研究，系統(tǒng)回顧了近20年來頂級醫(yī)學和流行病學期刊中觀察性研究的混雜因素選擇方法。研究結果令人驚訝：近一半的研究在選擇調整哪些混雜因素時，竟然沒有給出任何理由！

為什么混雜因素的選擇如此重要？

在觀察性研究中，混雜因素（如年齡、吸煙史等）可能同時與暴露因素和結局相關聯(lián)，若不妥善處理，會扭曲對暴露-結局真實效應的估計。想象一下，你想研究“喝咖啡”（暴露）是否會導致“心臟病”（結局）。但“年齡”可能同時影響喝咖啡的習慣和心臟病風險——年齡就是一個混雜因素。如果不調整年齡，你可能會錯誤地將年齡的影響歸因于咖啡。因此，準確識別并調整混雜因素是觀察性研究得出可靠因果推論的關鍵前提。

觀察性研究中的混雜控制進步了嗎？——20年頂刊證據(jù)評估與學科差異

該研究系統(tǒng)評估了2003、2013、2023年發(fā)表在頂級綜合性醫(yī)學期刊（NEJM、Lancet、JAMA、BMJ、Annals of Internal Medicine）和5本專業(yè)流行病學期刊（European J Epi, Int J Epi, Annals of Epi, American J Epi, Epidemiology）上的觀察性研究的混雜因素選擇方法。

通過篩選，最終納入 623項需控制混雜的觀察性研究（197篇醫(yī)學，426篇流行病學）。研究團隊隨機抽取50%文獻（n=312）進行全文審閱，將混雜因素選擇方法分為7類：未調整、調整但未指明變量、無理由選擇、基于結局關聯(lián)、依賴統(tǒng)計標準、采用因果模型（DAG或理論框架）。

即使頂尖期刊，混雜因素篩選方法和報告改進速度仍然緩慢

• 選擇依據(jù)的透明度有待提升：在所有評估的研究中，有相當比例（45.1%，281篇）雖然報告了調整的混雜變量列表，但未闡述選擇這些變量的具體理由或依據(jù)。

• 統(tǒng)計驅動方法仍有應用：近五分之一的研究（19.4%， 121篇）主要依賴統(tǒng)計標準（如逐步回歸、效應量變化策略）來選擇調整變量，這類方法在方法學界對其潛在偏倚風險已有較多討論。

• 基于因果模型的方法應用正在增長但基數(shù)仍低：明確報告使用基于因果理論模型（DAG或文本闡述）來選擇混雜因素的研究占6.7% (42篇)。其中35篇使用了DAG圖進行可視化，7篇在文本中進行了系統(tǒng)闡述。值得欣慰的是，這種方法的應用呈現(xiàn)顯著增長趨勢。盡管如此，即使在2023年的流行病學期刊中，這一學界廣泛推薦方法應用率僅為23.5%，占比仍不足四分之一。

• “未說明理由”的比例雖有下降但仍居高位：未提供選擇理由的研究比例，從2003年的48.7% (111/228) 下降到2023年的41.5% (68/164)，顯示有一定進步，但“未說明理由”仍是最高頻的報告方式。

• 學科與設計差異：流行病學期刊在更系統(tǒng)地報告選擇依據(jù)（基于結局關聯(lián)或因果模型）方面表現(xiàn)略好。醫(yī)學期刊在2023年因果模型的使用率(20.0%)顯著提升，但未說明理由的比例(48.9%)仍高于流行病學期刊(38.7%)。隊列研究更傾向于使用因果模型(8.8%)，而病例對照(2.1%)和橫斷面研究(2.1%)應用較少。

學界一致倡導采用基于因果理論模型篩選混雜因素，為何進展相對緩慢？

盡管方法學指南（如STROBE）和專家共識一直倡導基于因果理論模型篩選混雜因素，并指出了傳統(tǒng)數(shù)據(jù)驅動方法的潛在局限，但即使在頂級期刊發(fā)表的觀察性研究中，混雜因素的篩選和報告仍有較大提升空間，未能充分說明混雜因素選擇依據(jù)的情況依然常見。

導致這一現(xiàn)象的原因可能涉及多方面因素，例如研究者對現(xiàn)代因果推斷方法（如DAG）的熟悉程度、研究實施中的時間與資源限制、期刊審稿過程中對方法學細節(jié)要求的側重程度，以及改變固有習慣的難度。

如何提升觀察性研究混雜因素篩選的嚴謹性？

這項研究的結果提示，提升觀察性研究的嚴謹性需要研究共同體各方協(xié)同努力：

• 研究者：應重視因果框架構建，在研究設計階段使用DAG或理論框架明確定義變量關系，并在論文中詳細說明混雜因素的選擇依據(jù)，避免依賴逐步回歸等傳統(tǒng)統(tǒng)計方法。
  

• 期刊與審稿人：需細化投稿要求，強化STROBE指南的執(zhí)行，并在審稿中重點評估混雜因素選擇的邏輯。同時，應推廣方法學嚴謹?shù)膬?yōu)秀研究，樹立標桿。

• 資助與學術機構：應加強方法學培訓，將因果推斷（如DAG）納入課程體系，并在項目評審中優(yōu)先支持研究設計嚴謹?shù)恼n題，推動混雜因素篩選和報告的改進。

總結與展望

觀察性研究是醫(yī)學證據(jù)的重要來源，但混雜因素的選擇與報告仍是方法學關鍵挑戰(zhàn)。最新評估顯示，雖然DAG等方法應用增加，多數(shù)研究仍缺乏選擇依據(jù)的充分說明。提升這一環(huán)節(jié)的透明度和科學性對研究可信度至關重要，需要研究者、期刊和資助機構協(xié)同努力。只有構建嚴謹?shù)膶W術生態(tài)，才能獲得更加可靠的醫(yī)學證據(jù)。

參考文獻：Correia LCL, et al. Confounder Selection in Observational Studies in High-Impact Medical and Epidemiological Journals. JAMA Netw Open. 2025;8(7):e2524176. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.24176