近年來，男性不育率持續(xù)上升，已成為全球性公共健康問題。除遺傳和環(huán)境等傳統(tǒng)因素外， 慢性壓力 作為一種常見的社會心理負擔，被認為是導致男性生殖障礙的重要誘因。然而， 壓力 如何影響睪丸功能與精子發(fā)生的分子機制尚不明確。

近日，西安交通大學基礎(chǔ)醫(yī)學院楊娟教授團隊在Advanced Science上 在線 發(fā)表了Norepinephrine Induces Sertoli Cell Ferroptosis via Receptors Desensitization Causing Stress-Related Male Reproductive Dysfunction的文章。該研究揭示慢性壓力通過去甲腎上腺素（ Norepinephrine, NE ）誘導睪丸支持細胞鐵死亡，從而引發(fā)精子發(fā)生障礙，為理解壓力與生殖功能損傷的關(guān)系提供了全新的分子機制。

研究團隊通過構(gòu)建慢性不可預知 壓力 模型發(fā)現(xiàn)，雄鼠生殖功能受損， 支持細胞 數(shù)量顯著下降。 支持細胞 是精子發(fā)生過程中的關(guān)鍵“保育者”，為生精細胞提供結(jié)構(gòu)支撐、營養(yǎng)供給及微環(huán)境調(diào)控，其功能受損將直接導致精子發(fā)生障礙。 睪丸組織經(jīng)單細胞轉(zhuǎn)錄組測序聚類及富集分析后顯示， 慢性壓力組雄鼠支持細胞中鐵死亡相關(guān)通路顯著激活，抗氧化關(guān)鍵酶 GPX4 表達明顯下調(diào)。 壓力 狀態(tài)下，機體交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活，導致 NE 水平顯著升高。動物及體外細胞實驗進一步表明，升高的 NE 可引發(fā)睪丸內(nèi)鐵離子積聚、脂質(zhì)過氧化及抗氧化系統(tǒng)受損，最終觸發(fā) 支持細胞 鐵死亡。鐵死亡的發(fā)生通過 ROS 和脂質(zhì)過氧化水平、二價鐵離子濃度及線粒體膜電位得到分子與功能驗證，同時結(jié)合活細胞工作站和 Calcein -AM/PI 實驗實現(xiàn)對細胞死亡過程的動態(tài)監(jiān)測，為鐵死亡的整體表型提供直觀支持。鐵死亡是一種依賴鐵離子和脂質(zhì)過氧化的程序性細胞死 亡方式，近年來在神經(jīng)退行性疾病及腫瘤研究中備受關(guān)注。本研究首次在男性生殖系統(tǒng)中證實， 支持細胞鐵死亡在慢性壓力相關(guān) 男性不育中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

為進一步解析 NE 誘導鐵死亡的分子機制，研究者發(fā)現(xiàn)長期高濃度 NE 刺激可導致 β- 腎上腺素能受體（ β-adrenergic receptors, β-ARs ）脫敏、內(nèi)吞及降解。該過程通過蛋白免疫印跡定量分析 ，并 結(jié)合激光共聚焦顯微鏡分別檢測 β-ARs 與早期內(nèi)體標記 EEA1 及溶酶體標記 LAMP1 的共定位，顯示 β-ARs 在早期內(nèi)體及溶酶體中的富集，提示受體經(jīng)歷內(nèi)吞和降解。進一步研究表明， β-ARs 脫敏通過 β-arrestin1 介導下游 Gi 蛋白信號抑制轉(zhuǎn)錄因子 CREB1 活性，導致 GPX4 表達顯著下降，削弱細胞對脂質(zhì)過氧化的防御能力，最終觸發(fā)鐵死亡。該研究系統(tǒng)構(gòu)建了 “ 慢性壓力 —NE—β-ARs 脫敏 — 鐵死亡 ” 的分子鏈條，揭示了 壓力 損傷睪丸的關(guān)鍵通路。此外，研究者應(yīng)用普萘洛爾（非選擇性 β-ARs 拮抗劑）及選擇性 β 1 /β 2 -AR 拮抗劑進行干預。結(jié)果顯示，這些藥物能夠有效阻斷 NE 誘導的 支持細胞 鐵死亡，并顯著改善 壓力 所致的睪丸組織結(jié)構(gòu)和精子生成損傷。該發(fā)現(xiàn)提示，通過藥物調(diào)控 β-ARs 信號通路，有望成為緩解 壓力 相關(guān)男性不育的潛在干預策略。

圖： NE 誘導支持細胞鐵死亡的機制示意圖（圖片來源： Advanced Science ）

綜上所述，該研究揭示 NE 通過 β-ARs 脫敏誘導 支持細胞 鐵死亡的關(guān)鍵機制，建立起 慢性壓力 與男性不育之間的直接分子聯(lián)系。該成果不僅拓展了鐵死亡研究在生殖領(lǐng)域的邊界，也為男性不育的防治提供了新的理論依據(jù)和潛在藥物干預靶點。

西安交通大學基礎(chǔ)醫(yī)學院博士研究生張玲羽、高山鳳為論文共同第一作者，楊娟教授為 該論文的 通訊作者。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202504817

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。