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全球首個實(shí)現(xiàn)OS與PFS雙獲益的TROP2 ADC，破解耐藥困境。

2025年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會在德國柏林落下帷幕。本屆大會上，由科倫博泰自主研發(fā)的TROP2抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）——Sacituzumab Tirumotecan（Sac-TMT，蘆康沙妥珠單抗）在III期OptiTROP-Lung04研究中取得陽性結(jié)果，標(biāo)志著EGFR突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）二線治療取得重大突破， 并在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）同步刊發(fā)，蘆康沙妥珠單抗不僅在全球范圍內(nèi)首次實(shí)現(xiàn)在EGFR-TKI耐藥人群中無進(jìn)展生存期（PFS）與總生存期（OS）的雙重獲益，OS的HR達(dá)0.60，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低40%，更以高達(dá)60.6%的客觀緩解率（ORR）和可控的安全性，奠定了其在該人群中的潛在標(biāo)準(zhǔn)治療地位。

醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道特邀國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）前任主席、美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)部主任Heather Wakelee教授，圍繞研究設(shè)計(jì)、療效數(shù)據(jù)、安全性管理與臨床前景等多個維度，深入解讀此里程碑式研究的臨床意義。

EGFR-TKI耐藥困境

精準(zhǔn)治療開辟新路徑

Heather Wakelee教授表示，盡管EGFR-TKI的應(yīng)用顯著改善了EGFR突變NSCLC患者的生存，但耐藥問題始終是制約長期療效的關(guān)鍵瓶頸。一旦發(fā)生耐藥，后續(xù)治療選擇有限，傳統(tǒng)含鉑雙藥化療的中位PFS僅約4個月，療效有限且毒性累積影響生活質(zhì)量。

ADC藥物以其“精準(zhǔn)遞送、高效殺傷”的機(jī)制優(yōu)勢，成為克服TKI耐藥的重要方向。TROP2作為在肺腺癌與肺鱗癌中高表達(dá)的靶點(diǎn)，成為理想治療靶標(biāo)。Sac-TMT通過在血液循環(huán)中雙重穩(wěn)定機(jī)制、腫瘤組織中雙重釋放機(jī)制和三重抗腫瘤作用（細(xì)胞內(nèi)殺傷、旁觀者效應(yīng)、瘤周釋放），實(shí)現(xiàn)了療效與安全性的優(yōu)化平衡，這為其在臨床研究中觀察到的卓越療效提供了堅(jiān)實(shí)的藥理學(xué)基礎(chǔ)。

圖1 蘆康沙妥珠單抗作用機(jī)制分析

OptiTROP-Lung04研究

OS與PFS雙重突破確立療效優(yōu)勢

OptiTROP-Lung04是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心III期研究，共納入376例經(jīng)EGFR-TKI治療后進(jìn)展的EGFR突變晚期NSCLC患者，按1:1隨機(jī)分配至Sac-TMT單藥組（每2周5 mg/kg）或鉑類化療組（培美曲塞+卡鉑/順鉑）。研究主要終點(diǎn)為盲態(tài)獨(dú)立評審委員會（BIRC）評估的PFS，關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括OS、ORR和安全性[1]。

圖2 OptiTROP-Lung04研究設(shè)計(jì)

PFS與OS雙重顯著獲益，療效完勝化療

• 中位PFS：Sac-TMT組中位PFS達(dá)到8.3個月，顯著優(yōu)于化療組的4.3個月（HR=0.49，P<0.0001），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低51%，成為全球首個TROP2 ADC單藥治療EGFR-TKI耐藥NSCLC實(shí)現(xiàn)PFS顯著獲益的III期臨床研究

• 中位OS：Sac-TMT組中位OS尚未達(dá)到，而化療組為17.4個月（HR=0.60，P=0.0006），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低40%。因此，OptiTROP-Lung04成為全球唯一在EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者中取得OS具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義顯著改善的III期研究，為更多EGFR突變患者。

• ORR和緩解持續(xù)時間（DoR）：Sac-TMT組ORR達(dá)60.6%，顯著高于化療組的43.1%，意味著超六成患者腫瘤明顯縮小； DOR為8.3個月 ，較化療組延長約4個月（化療組：4.2個月），顯示了更持久強(qiáng)效的抗腫瘤活性。

圖3 PFS分析

圖4 OS分析

Wakelee教授特別強(qiáng)調(diào)，在EGFR-TKI耐藥人群中，Sac-TMT是目前全球首個且唯一同時實(shí)現(xiàn)PFS與OS顯著獲益的藥物，且各預(yù)設(shè)亞組均顯示一致獲益，徹底扭轉(zhuǎn)了該類患者“難以獲得OS優(yōu)勢”的治療困局。

安全性可管理

無ILD發(fā)生

Wakelee教授詳細(xì)分析了Sac-TMT的安全性特征，與化療相比，Sac-TMT在血液學(xué)毒性方面的表現(xiàn)更為溫和。≥3級TRAE發(fā)生率：蘆康沙妥珠單抗組58.0% vs 化療組53.8%；嚴(yán)重TRAE發(fā)生率：蘆康沙妥珠單抗組為9.0%，相較于對照組（17.6%）降低一半。蘆康沙妥珠單抗組未發(fā)生因TRAE導(dǎo)致的死亡和永久停藥。此外，蘆康沙妥珠單抗組未觀察到間質(zhì)性肺?。↖LD）或非感染性肺炎病例，這在ADC類藥物中尤為可貴。Wakelee教授指出，Sac-TMT在口腔黏膜炎方面大多數(shù)病例為輕中度可管理的，沒有4級或5級病例。作為臨床醫(yī)生需關(guān)注患者生活質(zhì)量，因此建議在用藥前進(jìn)行充分的患者教育，并積極采取預(yù)防性口腔護(hù)理與早期干預(yù)措施。另外，Sac-TMT在眼部毒性低于10%這一事實(shí)著實(shí)令人鼓舞。

圖5 不良反應(yīng)分析

風(fēng)險(xiǎn)-獲益權(quán)衡

療效主導(dǎo)，臨床價值顯著

在評估Sac-TMT的臨床應(yīng)用價值時，風(fēng)險(xiǎn)與獲益的權(quán)衡是關(guān)鍵考量。Wakelee教授指在與同類ADC藥物的橫向比較中，Sac-TMT展現(xiàn)出全面的競爭優(yōu)勢。相較于其他在研的TROP2 ADC藥物，Sac-TMT在療效指標(biāo)上表現(xiàn)更為突出；而與同樣針對EGFR-TKI耐藥人群的HER3 ADC相比，其在PFS和OS方面均取得了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，且安全性特征更具優(yōu)勢——嚴(yán)重不良事件發(fā)生率更低，尤為重要的是沒有出現(xiàn)藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺病這一在同類藥物中需要高度警惕的毒性反應(yīng)。

未來展望

從二線單藥邁向前線與聯(lián)合治療

隨著OptiTROP-Lung04研究結(jié)果的公布，Sac-TMT有望成為EGFR-TKI耐藥后二線治療新標(biāo)準(zhǔn)。此外，其與奧希替尼聯(lián)合用于一線EGFR突變NSCLC的研究，以及與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合用于PD-L1不同表達(dá)人群的探索，將進(jìn)一步拓展其臨床應(yīng)用。

中國原研ADC引領(lǐng)全球肺癌治療變革

OptiTROP-Lung04研究的成功，不僅確立Sac-TMT作為全球首個在EGFR突變NSCLC二線治療中實(shí)現(xiàn)PFS與OS雙重顯著獲益的TROP2 ADC，也彰顯了中國自主研發(fā)的腫瘤治療藥物在國際舞臺的競爭力。

如今正處于肺癌治療快速演進(jìn)的時代，Heather Wakelee教授認(rèn)為，Sac-TMT為EGFR-TKI耐藥患者帶來前所未有的生存希望。關(guān)于ADC藥物在肺癌領(lǐng)域的未來發(fā)展，Heather Wakelee教授表示，目前在晚期肺癌中，ADC藥物雖已提供若干治療選擇，但對肺癌藥物治療的影響力仍在起步階段。我們?nèi)孕枰粩嗵剿髌湓谡麄€治療體系中的最佳定位。值得肯定的是，所有在晚期階段顯示出潛力的藥物，均有望逐步前移至早期階段，以進(jìn)一步提升治愈機(jī)會。因此，推動相關(guān)臨床試驗(yàn)具有重要價值，盡管現(xiàn)階段預(yù)期其帶來重大突破尚為時過早，我們?nèi)詰?yīng)對此保持審慎樂觀。

參考文獻(xiàn)：

[1]Li Zhang et al.Sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) vs platinum-based chemotherapy in EGFR-mutated (EGFRm) non-small cell lung cancer (NSCLC) following progression on EGFR-TKIs: results from the randomized, multi-center phase III OptiTROP-Lung04 study2025ESMO,LBA5.

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