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塑料中的致癌推手：DEHP如何撬動(dòng)SRC與MMP9，驅(qū)動(dòng)前列腺癌？

近年來，工業(yè)化學(xué)品的廣泛應(yīng)用導(dǎo)致環(huán)境中出現(xiàn)了大量潛在有害污染物，其對人體健康的影響仍未完全明確。其中，鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯（DEHP）作為塑料工業(yè)中常用的增塑劑，因其潛在的致癌性及內(nèi)分泌干擾作用而備受關(guān)注，尤其可能與多種腫瘤的發(fā)生相關(guān)。前列腺癌是威脅全球男性健康的主要惡性腫瘤之一，其發(fā)生和進(jìn)展與激素調(diào)控密切相關(guān)。鑒于DEHP具有顯著的內(nèi)分泌干擾特性，能夠影響體內(nèi)激素平衡，本研究旨在探討DEHP暴露對前列腺癌發(fā)生和發(fā)展的潛在作用機(jī)制。

近期發(fā)表在

International Journal of Surgery

研究方法

本研究采用網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)與分子對接相結(jié)合的策略，系統(tǒng)分析DEHP在前列腺癌中的毒性作用及其分子機(jī)制。首先，通過ADMETlab 2.0和ProTox-II軟件工具預(yù)測DEHP的毒性，結(jié)果顯示其活性毒理學(xué)終點(diǎn)與致癌性相關(guān)。隨后，利用PubChem平臺獲取DEHP的標(biāo)準(zhǔn)SMILES格式，并將其導(dǎo)入Swiss目標(biāo)預(yù)測平臺進(jìn)行分析，以識別DEHP的潛在作用靶點(diǎn)。同時(shí)，從GeneCards數(shù)據(jù)庫中收集與前列腺癌相關(guān)的基因，經(jīng)過去重和文獻(xiàn)驗(yàn)證后，最終確定前列腺癌相關(guān)靶點(diǎn)。通過將DEHP靶點(diǎn)與前列腺癌靶點(diǎn)進(jìn)行交叉分析，得到88個(gè)共同基因。

為進(jìn)一步探索這些基因的功能和相互作用，研究團(tuán)隊(duì)從STRING數(shù)據(jù)庫中獲取蛋白質(zhì)相互作用信息，包括已知和預(yù)測的人類蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)，并使用Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)。通過該網(wǎng)絡(luò)分析，識別出49個(gè)核心靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)在DEHP誘導(dǎo)的前列腺癌毒性中具有重要作用。此外，利用DAVID數(shù)據(jù)庫對交叉基因進(jìn)行Gene Ontology（GO）富集分析，揭示其生物學(xué)過程、分子功能和細(xì)胞組成。同時(shí)，使用R軟件進(jìn)行KEGG信號通路富集分析，以明確這些基因參與的主要信號通路。最后，研究采用分子對接方法驗(yàn)證DEHP與核心靶點(diǎn)之間的相互作用。從PubChem和PDB數(shù)據(jù)庫中分別下載DEHP配體結(jié)構(gòu)和目標(biāo)蛋白（SRC、MMP9、MMP2、PTGS2、CCND1）的受體結(jié)構(gòu)文件，使用AutoDock Vina軟件進(jìn)行對接模擬，評估結(jié)合親和力，并以Vina得分作為評價(jià)指標(biāo)。所有分析均基于公開數(shù)據(jù)庫和標(biāo)準(zhǔn)化軟件工具。

結(jié)果

該研究通過系統(tǒng)分析，成功識別出88個(gè)DEHP與前列腺癌交叉的靶點(diǎn)基因。這些基因在DEHP誘導(dǎo)的前列腺癌發(fā)生中可能發(fā)揮關(guān)鍵作用。蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)分析顯示，這88個(gè)基因形成了一個(gè)復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)，從中進(jìn)一步篩選出49個(gè)核心靶點(diǎn)。在這些核心靶點(diǎn)中，SRC、MMP9、MMP2、PTGS2和CCND1基于其網(wǎng)絡(luò)中的度值被確定為前五個(gè)最重要的靶點(diǎn)，表明它們在細(xì)胞過程和疾病機(jī)制中具有突出作用。

GO富集分析結(jié)果顯示，這些靶點(diǎn)基因顯著富集于多個(gè)生物學(xué)過程，包括細(xì)胞外基質(zhì)組織、對激素的反應(yīng)、焦點(diǎn)粘附、癌癥通路以及G蛋白偶聯(lián)受體下游信號等。這些富集項(xiàng)反映了DEHP可能通過干擾細(xì)胞結(jié)構(gòu)、激素信號和細(xì)胞通訊等過程促進(jìn)前列腺癌的發(fā)展。KEGG通路富集分析進(jìn)一步支持了GO分析的結(jié)果，顯示這些基因主要參與焦點(diǎn)粘附、癌癥通路、神經(jīng)活性配體-受體相互作用等重要信號通路。這些通路與腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，提示DEHP可能通過調(diào)控這些通路影響前列腺癌的分子進(jìn)程。

分子對接分析是該研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，旨在驗(yàn)證DEHP與核心靶點(diǎn)蛋白之間的直接相互作用。對接結(jié)果顯示，DEHP與所有五個(gè)核心靶點(diǎn)蛋白（SRC、MMP9、MMP2、PTGS2和CCND1）均表現(xiàn)出強(qiáng)烈的結(jié)合親和力，其Vina得分＜-8.0。這表明DEHP能夠自發(fā)地與這些靶點(diǎn)蛋白結(jié)合，從而可能干擾其正常功能，進(jìn)而參與前列腺癌的發(fā)生機(jī)制。具體而言，SRC作為非受體酪氨酸激酶，在細(xì)胞增殖和遷移中起關(guān)鍵作用；MMP9和MMP2是基質(zhì)金屬蛋白酶，參與細(xì)胞外基質(zhì)降解和腫瘤侵襲；PTGS2（環(huán)氧合酶-2）與炎癥和腫瘤發(fā)展相關(guān)；CCND1（細(xì)胞周期蛋白D1）調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程。這些靶點(diǎn)的異常激活或表達(dá)可能與DEHP的致癌效應(yīng)直接相關(guān)。

圖1 DEHP與前列腺癌靶點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)分析

總結(jié)

本研究通過整合網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)和分子對接策略，系統(tǒng)揭示了DEHP在前列腺癌發(fā)生中的潛在分子機(jī)制。DEHP作為一種常見塑化劑，廣泛存在于食品包裝、化妝品和醫(yī)療器械等日常產(chǎn)品中，其與前列腺癌的關(guān)聯(lián)已在人群研究和動(dòng)物模型中得到初步證實(shí)。本研究不僅識別出88個(gè)DEHP與前列腺癌交叉的靶點(diǎn)基因，還通過富集分析明確了這些基因在焦點(diǎn)粘附、癌癥通路等關(guān)鍵信號通路中的富集，提示DEHP可能通過干擾細(xì)胞粘附、激素反應(yīng)和細(xì)胞周期等過程促進(jìn)前列腺癌的發(fā)展。

分子對接結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，DEHP能夠與SRC、MMP9、MMP2、PTGS2和CCND1等核心靶點(diǎn)蛋白高效結(jié)合，這為理解DEHP如何在前列腺癌中發(fā)揮其毒性作用提供了分子層面的證據(jù)。這些發(fā)現(xiàn)不僅深化了對DEHP內(nèi)分泌干擾和致癌機(jī)制的認(rèn)識，也為開發(fā)針對DEHP相關(guān)前列腺癌的預(yù)防和治療策略提供了潛在靶點(diǎn)。例如，針對SRC或MMP家族的抑制劑可能成為未來藥物研發(fā)的方向。

盡管本研究基于計(jì)算生物學(xué)方法提供了重要見解，但其結(jié)果仍需通過體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，DEHP與其他環(huán)境因素的交互作用、個(gè)體暴露水平的差異以及表觀遺傳機(jī)制（如DNA甲基化）的影響，也是未來研究中需要深入探討的方向。總體而言，本研究為理解DEHP在前列腺癌中的作用機(jī)制奠定了理論基礎(chǔ)，并對公共健康和環(huán)境毒理學(xué)領(lǐng)域的風(fēng)險(xiǎn)評估與干預(yù)策略具有重要啟示。

參考文獻(xiàn)：

[1] Yin Z, Jin X, Mao C, et al. Analysis of toxicity and mechanisms of DEHP in prostate cancer with network toxicology and molecular docking strategy[J]. International Journal of Surgery, 2025, 111(1): 1454-1457.

*此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學(xué)信息，不代表平臺立場。