作者：seacat

2025年世界肺癌大會(huì)（WCLC 2025）報(bào)道了KRAS突變的最新進(jìn)展，包括二代KRAS G12C抑制劑Olomorasib聯(lián)合免疫治療+/-化療用于初治患者的客觀緩解率超60%，同時(shí)安全性較好，沒(méi)有嚴(yán)重的肝毒性；國(guó)產(chǎn)KARS G12D抑制劑GFH375用于經(jīng)治患者的客觀緩解率達(dá)57.7%，600 mg劑量組的客觀緩解率達(dá)68.8%，停藥率低至4.2%。

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Olomorasib聯(lián)合K藥，

無(wú)化療緩解率仍高達(dá)73%

WCLC 2025報(bào)道了二代KRAS G12C抑制劑Olomorasib聯(lián)合K藥（帕博利珠單抗，抗PD-1）用于KRAS G12C突變非小細(xì)胞肺癌一線治療的最新數(shù)據(jù)。

研究納入85例患者，63% 的患者 PD-L1 ≥50%，21% 的患者 PD-L1 1-49%，16% 的患者 PD-L1 <1%。入組患者隨機(jī)1:1接受50 或 100 mg劑量，每天兩次的Olomorasib。

研究數(shù)據(jù)顯示，在總體患者中客觀緩解率（ORR）達(dá)73%，其中PD-L1≥50%的患者ORR達(dá)78%。而在PD-L1 1-49%和PD-L1<1%的患者中均有完全緩解病例。

緩解時(shí)間持久，目前中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）和中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）均未達(dá)到。

圖一 Olomorasib聯(lián)合K藥一線治療的療效，留意PD-L1 1-49%和PD-L1<1%的患者也有很多腫瘤顯著縮小

安全性方面，常見(jiàn)不良反應(yīng)包括腹瀉、肝酶升高（ALT/AST）、惡心、疲勞、嘔吐、瘙癢和食欲下降，詳見(jiàn)圖二。

肝酶升高多數(shù)為≥3級(jí)，中位發(fā)病時(shí)間為61天，持續(xù)時(shí)間為7天，經(jīng)過(guò)藥物劑量調(diào)整和激素治療后所有≥3級(jí)肝酶升高均恢復(fù)至1級(jí)或正常。肝酶升高未見(jiàn)并發(fā)的臨床癥狀。

值得注意的是治療相關(guān)的間質(zhì)性肺病（ILD）有2例，發(fā)生率為2.4%，其中1例為3級(jí)，1例為4級(jí)，屬于比較重度，需要重視。

圖二 Olomorasib聯(lián)合K藥一線治療的安全性匯總

圖三 Olomorasib聯(lián)合K藥導(dǎo)致的肝酶升高發(fā)病情況

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Olomorasib聯(lián)合K藥+化療，

緩解率達(dá)61%

WCLC 2025報(bào)告了LOXO-RAS-20001（I期研究）和SUNRAY-01（III期研究）中的安全性導(dǎo)入部分，接受Olomorasib聯(lián)合化學(xué)免疫療法進(jìn)行一線治療的KRAS G12C突變非小細(xì)胞肺癌患者的綜合分析結(jié)果。

共有77例患者接受了Olomorasib聯(lián)合化學(xué)免疫治療，其中 PD-L1＜1%的患者占33.8%，PD-L1 1-49%的占40.3%，PD-L1≥50%的占23.4%（2.6%未知）。

總體患者的ORR為61%，其中PD-L1<1%的患者ORR為50%，PD-L1 1-49%的患者ORR為68%，PD-L1≥50%的患者ORR為67%。

中位起效時(shí)間為1.4個(gè)月，64%的患者治療持續(xù)時(shí)間不低于6個(gè)月，不管PD-L1表達(dá)高低，均有治療時(shí)間超過(guò)6個(gè)月的病例。

圖四 Olomorasib聯(lián)合K藥+化療一線治療的腫瘤緩解情況

常見(jiàn)不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、肝酶升高、骨髓抑制等，詳見(jiàn)圖五。通過(guò)劑量調(diào)整和/或激素治療，血液學(xué)毒性和肝酶升高總體可控。

有兩種不良反應(yīng)需要注意，肺炎/間質(zhì)性肺病發(fā)生率為10.4%，3級(jí)發(fā)生率為2.6%，其余為2級(jí)；全血細(xì)胞減少癥有2例，發(fā)生率為2.6%，其中1例為3級(jí)，1例為4級(jí)，全血細(xì)胞減少是指外周血中紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板同時(shí)減少。

圖五 Olomorasib聯(lián)合K藥+化療一線治療的安全性匯總

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GFH375治療KRAS G12D 突變非小細(xì)胞肺癌緩解率達(dá)57.7%

KRAS G12D突變是人類癌癥中最常見(jiàn)的致癌驅(qū)動(dòng)因子之一，約4%的非小細(xì)胞肺癌患者攜帶該突變，且與較差預(yù)后相關(guān)。目前尚無(wú)針對(duì)KRAS G12D的靶向療法獲批。

GFH375為我國(guó)勁方醫(yī)藥自主研發(fā)的KRAS G12D抑制劑，目前已被美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予快速通道認(rèn)定，用于KRAS G12D突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的一線及后線治療。GFH375于2024年6月在國(guó)內(nèi)臨床獲批，目前已在國(guó)內(nèi)進(jìn)入II期研究。

WCLC 2025大會(huì)報(bào)告了28例經(jīng)治的KRAS G12D突變非小細(xì)胞肺癌患者接受GFH375治療的最新數(shù)據(jù)。其中22例患者有基線PD-L1 TPS記錄：TPS<1%、1%-49%和≥50%者分別占59.1%（13例）、36.4%（8例）和0%。所有患者基線時(shí)均存在轉(zhuǎn)移灶，64.3%（18/28）接受過(guò)≥2線全身性治療，96.4%（27/28）曾接受抗PD-1/PD-L1治療。

在26例療效可評(píng)估患者中，ORR為57.7%，疾病控制率（DCR）為88.5%。600 mg每日一次劑量組的ORR為68.8%，DCR為93.8%。

5例基線存在腦轉(zhuǎn)移的患者中，2例達(dá)到部分緩解。

中位起效時(shí)間為6.3周，目前大部分患者仍在繼續(xù)接受治療，中位治療時(shí)間為15.1周。

圖六 GFH375治療經(jīng)治KRAS G12D非小細(xì)胞肺癌的療效數(shù)據(jù)

在18例進(jìn)行了基線ctDNA檢測(cè)的患者中，9例檢出KRAS G12D突變，共存突變基因包括KEAP1（33.3%，6/18）、STK11（33.3%，6/18）、TP53（27.8%，5/18）和PIK3CA（11.1%，2/18）。共存突變對(duì)客觀緩解率沒(méi)有明顯的影響。

圖七 共存突變與GFH375的ORR m為突變型，wt為野生型

最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件（TRAE）（發(fā)生率≥20%）包括腹瀉、嘔吐、惡心、貧血、食欲下降、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、乏力、低蛋白血癥和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，以1-2級(jí)為主。治療相關(guān)3/4級(jí)AE和嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生率分別為27.5%（39/142）和7.7%（11/142）。11例患者（7.7%）因TRAE減量，6例（4.2%）停藥，無(wú)治療相關(guān)死亡事件。

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總結(jié)

對(duì)于KRAS G12C突變的一線治療，目前的發(fā)展趨勢(shì)是靶向聯(lián)合治療，有靶向聯(lián)合免疫，靶向聯(lián)合靶向。Olomorasib交出了靶向聯(lián)合免疫的初步答卷，緩解率較高，且PD-L1低表達(dá)仍有很好的療效，肝毒性可控，不過(guò)需要注意肺炎。此外Olomorasib聯(lián)合單藥免疫的緩解率似乎不比聯(lián)合免疫+化療低，未來(lái)能否去化療呢？有待研究驗(yàn)證。

對(duì)于KRAS G12D突變，靶向治療已經(jīng)近在眼前，GFH375展現(xiàn)了較高的緩解率和較低的毒性，期待能快速上市，解患者燃眉之急。

參考文獻(xiàn)

1、M.L. Johnson, et al. Efficacy and Safety of 1L Olomorasib Plus Pembrolizumab in KRAS G12C-Mutant NSCLC: Results From LOXO-RAS-20001 and SUNRAY-01. 2025 WCLC Abstract MA02.06.

2、M.V. Negrao, et al. Efficacy and Safety of 1L Olomorasib + Chemoimmunotherapy in KRAS G12C-Mutant NSCLC: Results From LOXO-RAS-20001 and SUNRAY-01. 2025 WCLC Abstract OA08.02.

3、Z. Li, et al. Efficacy and Safety of GFH375 in Advanced Non-small Cell Lung Cancer Patients with KRAS G12D Mutation. 2025 WCLC Abstract MA02.07.

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