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從新輔助到輔助，T-DXd為HER2陽性早期乳腺癌患者筑起生命防線

2025年10月17日-10月21日，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會在德國柏林隆重召開。作為全球腫瘤學(xué)領(lǐng)域最具影響力的學(xué)術(shù)盛會之一，ESMO大會匯聚了來自世界各地的專家學(xué)者，共同探討腫瘤治療的前沿進(jìn)展。本屆大會中，乳腺癌領(lǐng)域再度成為焦點，十余項研究入選突破性摘要。其中，DESTINY-Breast 11（DB 11）與DESTINY-Breast 05（DB 05）兩項研究尤為引人矚目，其卓越數(shù)據(jù)有望重新定義HER2陽性（HER2+）早期乳腺癌的治療標(biāo)準(zhǔn)。這兩項研究不僅填補(bǔ)了既往新輔助與輔助治療階段的關(guān)鍵證據(jù)空白，更標(biāo)志著T-DXd在HER2+乳腺癌“全周期管理”閉環(huán)的形成。從晚期到早期，從挽救治療到追求治愈，T-DXd正以卓越的療效與可控的安全性，持續(xù)推動HER2+乳腺癌治療格局的革新。

在此背景下，醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道特邀青島大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺病醫(yī)院王海波教授，圍繞 DB11和DB05研究最新數(shù)據(jù)，深度解讀其對HER2+乳腺癌治療策略的深遠(yuǎn)影響。

困局待破：HER2+早期乳腺癌的治療挑戰(zhàn)

HER2+乳腺癌約占所有乳腺癌的15%-20%，因侵襲性強(qiáng)、疾病進(jìn)展較快，曾被認(rèn)為是預(yù)后較差的乳腺癌亞型之一[3]。盡管抗HER2靶向治療藥物的問世顯著改善了HER2+早期乳腺癌的生存預(yù)后，但治愈仍是HER2+早期乳腺癌治療的終極目標(biāo)。目前，在新輔助與輔助治療階段仍有部分患者面臨顯著的復(fù)發(fā)風(fēng)險與治療毒性挑戰(zhàn)，現(xiàn)有策略尚未完全滿足臨床需求。

在新輔助治療領(lǐng)域，從NOAH、HannaH研究到GeparSepto、TRAIN-2研究，雙靶聯(lián)合治療已將病理完全緩解率（pCR）提升至67%，奠定了雙靶聯(lián)合化療在新輔助治療在早期乳腺癌中的核心地位[4-9]。然而，仍有近半數(shù)的患者為未達(dá)到完全病理緩解（non-pCR），尤其對于腫瘤負(fù)荷較大、激素受體陰性等高危特征患者，pCR率仍不理想，復(fù)發(fā)風(fēng)險更為顯著。更值得關(guān)注的是，盡管傳統(tǒng)含蒽環(huán)類治療方案在部分研究中顯示出較高的pCR，但多項III期研究如TRYPHAENA、TRAIN-2和neoCARH一致表明，在含曲帕雙靶的基礎(chǔ)上，加用蒽環(huán)類藥物并未進(jìn)一步改善pCR。具體來看，TRYPHAENA研究中非蒽環(huán)類的TCHP方案pCR達(dá)64%，與含蒽環(huán)組的56%接近；同樣TRAIN-2研究中兩組pCR率也接近（67% vs 68%）。此外，在安全性方面，蒽環(huán)類藥物帶來了更高的治療負(fù)擔(dān)，其≥3級不良事件發(fā)生率（56% vs 38%）、嚴(yán)重不良事件（20% vs 11%）以及癥狀性左心室功能障礙發(fā)生率（6.1% vs 1.3%）均顯著更高，限制了治療的耐受性與患者生活質(zhì)量[9-11]。后續(xù)研究在曲帕雙靶基礎(chǔ)上進(jìn)行化療“減法”，盡管安全性有所改善，卻未能進(jìn)一步提高pCR率[12,13]。小分子TKI和T-DM1在新輔助階段的探索同樣未能突破pCR瓶頸[14,15]。因此，新輔助治療亟需一種既能突破pCR瓶頸、又可減少化療依賴的高效低毒方案，尤其對于腫瘤負(fù)荷大、淋巴結(jié)陽性或炎癥性乳腺癌等高風(fēng)險人群。

在輔助治療領(lǐng)域，KATHERINE研究的成果無疑是一大突破，確立了T-DM1在non-pCR患者中的標(biāo)準(zhǔn)治療地位[16,17]。然而，即便接受了T-DM1治療，仍有約12%的患者會在3年內(nèi)復(fù)發(fā)，20%左右的患者會在7年內(nèi)復(fù)發(fā)。并且亞組分析顯示在初始不可手術(shù)、HR-或新輔助后淋巴結(jié)陽性的患者中，T-DM1的療效遠(yuǎn)低于總體人群。此外，腫瘤異質(zhì)性可能進(jìn)一步限制T-DM1的療效，例如部分患者在新輔助治療前為HER2陽性，治療后卻轉(zhuǎn)變?yōu)镠ER2低表達(dá)，這類患者能否從T-DM1治療中充分獲益仍是未解的臨床難題。更令人擔(dān)憂的是，HER2+是早期乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移的獨立風(fēng)險預(yù)測因素，其風(fēng)險是HER2-患者的2.6倍[18]。而T-DM1對腦轉(zhuǎn)移預(yù)防療效有限，未能顯著降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)風(fēng)險[19]。

基于此，當(dāng)前HER2+早期乳腺癌臨床實踐，迫切需要兼具高效緩解與良好耐受性的新策略，為實現(xiàn)最終的“治愈”奠定堅實基礎(chǔ)。

破曉雙星：DB11與DB05引領(lǐng)療效突破與治愈新程

今年ESMO大會上公布的DB11和DB05兩項III期臨床研究，標(biāo)志著T-DXd正式進(jìn)軍HER2+早期乳腺癌領(lǐng)域，為優(yōu)化早期高?；颊叩闹委熉窂教峁┝藞詫嵉难C依據(jù)。

DB11：新輔助治療的里程碑

DB11是ADC在HER2+乳腺癌新輔助治療領(lǐng)域首個取得陽性結(jié)果的III期研究，開啟了HER2+乳腺癌新輔助治療的新篇章。這項全球性、多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的III期臨床試驗，納入了927例既往未接受過治療的高危（cT3以上、N1-N3分期或炎性乳腺癌）HER2+早期乳腺癌患者，隨機(jī)分配至三組：T-DXd單藥組、T-DXd-THP序貫組以及標(biāo)準(zhǔn)ddAC-THP組。主要終點是盲態(tài)獨立中心（BICR）評估的pCR，次要終點包括無事件生存期（EFS）、IDFS、OS和安全性等，額外結(jié)局分析指標(biāo)殘余腫瘤負(fù)荷（RCB）。

圖1 DB11研究設(shè)計

研究結(jié)果顯示T-DXd-THP組展現(xiàn)出卓越的療效，ITT人群pCR達(dá)到67.3%，相較于ddAC-THP組的56.3%顯著提升了11.2%（95%Cl 4.0-18.3；P＜0.003），展現(xiàn)出有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的改善。亞組分析顯示，無論患者的激素受體狀態(tài)如何，均能從T-DXd-THP方案中一致獲益。

此外，術(shù)后數(shù)據(jù)顯示接受T-DXd-THP治療的患者中，81.3%的患者切除的乳腺或淋巴結(jié)組織為RCB-0或RCB-I，而ddAC-THP治療組為69.1%；在HR+患者中，近80%的T-DXd-THP治療者為RCB-0或RCB-I。T-DXd-THP相較于現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)方案不僅在pCR方面帶來顯著改善，在降低腫瘤殘留負(fù)荷方面也具有明顯優(yōu)勢，從而為患者后續(xù)治療和長期預(yù)后奠定堅實基礎(chǔ)。

圖2 DB11的主要研究終點結(jié)果

圖3 DB11的RCB結(jié)果

目前EFS數(shù)據(jù)成熟度僅4.5%，但已觀察到一定的積極獲益趨勢。T-DXd-THP組EFS率為96.9%（95%Cl 93.5-98.6），而ddAC-THP組為93.1%（95%Cl 88.7-95.8），HR值為0.56（95%Cl 0.26-1.17）。

圖4 DB11的EFS結(jié)果

在追求卓越療效的同時，T-DXd-THP方案還展現(xiàn)了更優(yōu)的安全性特征。與標(biāo)準(zhǔn)ddAC-THP組相比，T-DXd-THP組的≥3級不良事件發(fā)生率更低，兩組分別為37.5%和55.8%。特別值得關(guān)注的是左心室功能障礙的發(fā)生率，T-DXd-THP組僅為1.3%，遠(yuǎn)低于標(biāo)準(zhǔn)組的6.1%。此外在臨床高度關(guān)注的間質(zhì)性肺?。↖LD）方面，T-DXd-THP組≥3級ILD發(fā)生率僅為0.6%，且絕大多數(shù)為1-2級事件，通過規(guī)范的監(jiān)測和管理，風(fēng)險可控。

圖5 DB11的總體安全性

DB05：輔助治療的新標(biāo)桿

緊隨DB11之后公布的DB05研究，則進(jìn)一步樹立了輔助治療的新標(biāo)桿。這項規(guī)模更大的III期臨床試驗共納入1635例HER2+高危早期乳腺癌患者，這些患者在新輔助治療后乳房和/或腋窩淋巴結(jié)中均有殘留浸潤性病灶。高危定義基于新輔助治療前的以下情況，包括不可手術(shù)早期乳腺癌（cT4,N0-3,M0或cT1-3,N2-3,M0），或可手術(shù)早期乳腺癌（cT1-3,N0-1）但在新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)陽性（ypN1-3）?；颊甙凑?:1比例被隨機(jī)分配至T-DXd組或T-DM1組，分別接受14個周期的輔助治療。

圖6 DB05的研究設(shè)計

研究結(jié)果顯示，截至2025年7月2日，T-DXd組的3年無浸潤疾病生存率（IDFS）達(dá)到92.4%，顯著高于T-DM1組的83.7%，降低了53%的無浸潤性疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險，這一獲益具有高度統(tǒng)計學(xué)意義。并且所有預(yù)設(shè)亞組均顯示出一致獲益，包括不同年齡、地域、激素受體狀態(tài)、疾病分期以及放療方式等。

圖7 DB05的主要研究終點

圖8 DB05的IDFS分析結(jié)果

特別值得關(guān)注的是，中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移歷來是HER2+乳腺癌治療中的難點和痛點。T-DXd在預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移方面展現(xiàn)出優(yōu)勢：T-DXd組的中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率為2.1%，低于T-DM1組的3.2%；兩組3年無腦轉(zhuǎn)移間期（BMFI）分別為97.6%和95.8%，且相較于T-DM1組，T-DXd能降低36%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險，填補(bǔ)了該領(lǐng)域的空白。

圖9 DB05的次要研究終點結(jié)果

在安全性方面，與既往臨床研究一樣，尚未出現(xiàn)新的安全信號。T-DXd組的ILD發(fā)生率為9.6%，其中絕大多數(shù)為1-2級事件，5級ILD發(fā)生率僅為0.2%。左心室功能障礙發(fā)生率也較低，兩組分別為2.9%和1.7%。更重要的是，超過72%的患者能夠完成計劃的14個周期治療，這一比例與T-DM1組相當(dāng)，在規(guī)范管理下，T-DXd的長期耐受性可控。

圖10 DB05中特別關(guān)注不良事件的發(fā)生率

DB11和DB05兩項研究相輔相成，不僅分別確立了T-DXd在新輔助和輔助治療階段的優(yōu)勢地位，更共同構(gòu)建了T-DXd貫穿HER2+早期乳腺癌治療全程的完整路徑。這種全程管理的理念，使得患者既能在新輔助階段獲得更深度的病理學(xué)緩解，又能在輔助階段獲得更長期的無病生存獲益，真正實現(xiàn)了從短期療效到長期生存的跨越，從而最大化患者的長期治愈可能。

篤行致遠(yuǎn)：T-DXd擘畫HER2+早期乳腺癌治療新格局

從DESTINY-Breast01（DB01）研究的驚艷亮相，到DB03研究確立晚期二線治療優(yōu)勢，再到DB09研究向一線治療成功推進(jìn)——T-DXd憑借其卓越的療效，逐步重塑了晚期HER2+乳腺癌的治療格局，也為其向早期階段拓展奠定了堅實基礎(chǔ)[20-23]。在此背景下，DB11和DB05兩項III期臨床研究的成功，標(biāo)志著T-DXd的戰(zhàn)略實現(xiàn)了從晚期到早期的關(guān)鍵跨越，預(yù)示著HER2+早期乳腺癌治療模式或迎來根本性改變。

在新輔助治療領(lǐng)域，DB11研究取得了歷史性突破。T-DXd-THP方案不僅將總體人群的病理完全緩解（pCR）率提升至67.3%，更在傳統(tǒng)上難以獲得深度緩解的HR陽性（HR+）亞組中展現(xiàn)出卓越療效，pCR率從對照組的52.3%提升至61.4%；而在HR陰性（HR-）亞組中，pCR率更是高達(dá)83.1%。目前，該方案在HER2陽性早期乳腺癌新輔助治療的注冊研究中，取得了迄今最高的pCR率，且各基線特征的患者群體普遍獲益，其中高?；颊叩母纳朴葹轱@著。此外，T-DXd-THP方案在術(shù)后殘留病灶控制方面同樣表現(xiàn)優(yōu)異，為后續(xù)輔助治療策略的選擇創(chuàng)造了有利條件。在安全性方面，該方案通過以抗體偶聯(lián)藥物（ADC）替代以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)化療，實現(xiàn)了顯著的安全性優(yōu)化：T-DXd-THP組≥3級不良事件發(fā)生率較ddAC-THP組降低18.3%（37.5% vs 55.8%）；間質(zhì)性肺病/肺炎發(fā)生率控制在極低水平（4.4% vs 5.1%），且多數(shù)為輕中度；左心室功能障礙發(fā)生率僅為1.3%。因此，T-DXd-THP方案為高腫瘤負(fù)荷患者的新輔助治療，提供了一個兼具深度緩解與良好耐受性的治療新選擇。

在輔助治療階段，DB05研究作為全球首個成功與T-DM1進(jìn)行頭對頭比較的III期臨床試驗，直面并解答了KATHERINE研究遺留的臨床難題。該研究聚焦于新輔助治療后仍有殘留病灶的高?；颊呷后w——包括初診時不可手術(shù)，或新輔助治療后腋窩淋巴結(jié)仍為陽性（ypN1-3）的患者，證實T-DXd能將3年無浸潤性疾病生存（IDFS）率提升至92.4%，顯著降低53%的疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險。尤為重要的是，T-DXd在晚期研究中展現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性，在早期輔助治療中再次得到驗證——將中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）復(fù)發(fā)風(fēng)險降低36%，彌補(bǔ)了T-DM1在腦轉(zhuǎn)移預(yù)防方面的局限，為高?；颊咛峁┝岁P(guān)鍵的腦保護(hù)解決方案。DB05研究的成功，不僅鞏固了T-DXd在高危HER2+早期乳腺癌輔助治療中的優(yōu)勢地位，更推動整體治療格局向更精細(xì)、更前瞻的方向演變，標(biāo)志著輔助治療進(jìn)入以深度風(fēng)險分層為導(dǎo)向的新階段。

以T-DXd為代表的新一代ADC藥物， 正在系統(tǒng)性的重塑HER2+早期乳腺癌的治療格局。DB11與DB05這兩項里程碑研究證實，通過貫穿新輔助與輔助階段的全程強(qiáng)化治療路徑，T-DXd能夠為高腫瘤負(fù)荷和高危患者提供從“高效縮瘤”到“持久防復(fù)發(fā)”的完整疾病管理，有望進(jìn)一步推動治療目標(biāo)從晚期的“生存延長”向早期的“趨近治愈”邁進(jìn)。

前行之路：HER2+早期乳腺癌治療的未竟之問與精準(zhǔn)化探索

DB11和DB05研究系統(tǒng)回應(yīng)了當(dāng)前HER2+早期乳腺癌在療效瓶頸與安全性困境方面的雙重挑戰(zhàn) ，但臨床實踐中仍存在諸多關(guān)鍵問題亟待進(jìn)一步探索：

• 治療時機(jī)與順序：隨著T-DXd在新輔助和輔助階段均顯示出卓越療效，如何科學(xué)的將其整合為最佳全程治療策略，成為臨床實踐的核心議題。關(guān)鍵決策在于：是于新輔助治療階段早期啟用T-DXd以期達(dá)成更高pCR，還是將其保留至輔助階段，用于non-pCR患者的強(qiáng)化治療。當(dāng)前證據(jù)顯示，DB11證實了新輔助T-DXd-THP可顯著提升pCR率，但其長期生存獲益尚待驗證；而DB05則確立了T-DXd在輔助階段針對殘留病灶的療效優(yōu)勢，然而，對于新輔助T-DXd治療后仍未達(dá)pCR的患者，后續(xù)治療方案仍不明確。 未來治療將更加強(qiáng)調(diào)個體化，高危和non-pCR患者的初始策略需更為審慎，治療時機(jī)與順序的選擇，將成為個體化決策的重點。

• 長期用藥安全性監(jiān)測與療程優(yōu)化：DB05研究中T-DXd相關(guān)ILD發(fā)生率為9.6%，雖多為輕中度，仍需建立完善的基線評估與影像學(xué)監(jiān)測體系。值得注意的是，既往研究提示ILD發(fā)病中位時間為176天，而DB05研究中約70%患者完成了14周期治療，因此治療周期控制在6個月內(nèi)是否可降低ILD風(fēng)險值得探討。同時，T-DXd與輔助放療的時序安排（同步或序貫）對安全性和療效的影響仍需明確。未來可以探索基于ctDNA等生物標(biāo)志物的響應(yīng)引導(dǎo)策略，助力實現(xiàn)個體化治療時長，在保障療效的同時優(yōu)化安全性。

• 精準(zhǔn)化分層治療策略的考量：DB11研究提示，T-DXd單藥組pCR率較低，提示其作為高危患者新輔助治療的局限性，需聯(lián)合強(qiáng)化治療；然而，對于腫瘤負(fù)荷較低或淋巴結(jié)陰性的低危患者，采用單一ADC藥物的治療降階或具探索價值。臨床實踐中，應(yīng)綜合腫瘤生物學(xué)特征、臨床分期、治療反應(yīng)及分子標(biāo)志物等多維度信息，進(jìn)行個體化風(fēng)險評估，從而制定強(qiáng)度匹配的新輔助治療策略，實現(xiàn)療效與治療負(fù)擔(dān)的最優(yōu)平衡。

• 療效預(yù)測生物標(biāo)志物的探索：目前臨床尚缺乏可靠的預(yù)測早期療效的生物標(biāo)志物，未來需深入研究HER2表達(dá)水平、基因突變狀態(tài)、腫瘤微環(huán)境等因素與藥物療效的關(guān)系，以精準(zhǔn)篩選獲益人群，以最大化早期患者的治療獲益。

展望未來，隨著上述關(guān)鍵問題的逐步闡明，HER2+早期乳腺癌的治療應(yīng)用將邁入更精準(zhǔn)、更安全、更個性化的全新階段。我們期待以 T-DXd 為代表的新一代 ADC 藥物，早日獲批 HER2+早期乳腺癌相關(guān)適應(yīng)癥并落地臨床，幫助更多患者實現(xiàn) “更高治愈、更優(yōu)生活” 的目標(biāo)。

專家簡介

王海波 教授 博士生導(dǎo)師

• 青島大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺病醫(yī)院 院長
  

• 青島大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺病診療中心 主任
  

• 青島大學(xué)實體腫瘤臨床轉(zhuǎn)化研究院 院長
  

• 中國臨床腫瘤協(xié)會乳腺癌專家委員會 副主任委員
  

• 中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會 常務(wù)委員
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會 常務(wù)委員
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會微無創(chuàng)委員會乳腺分會 副主任委員
  

• 中國醫(yī)學(xué)促進(jìn)會乳腺整形分會 常務(wù)委員
  

• 山東省康復(fù)醫(yī)學(xué)會乳腺疾病分會 主任委員
  

• 山東省臨床腫瘤協(xié)會乳腺分會 候任主任委員
  

• 山東省醫(yī)學(xué)會乳腺多學(xué)科協(xié)作分會 副主任委員

參考文獻(xiàn)：

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