近日，武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院、教育部免疫與代謝前沿科學(xué)中心、中南醫(yī)院及泰康生命醫(yī)學(xué)中心張金方教授團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合楊志勇教授與袁玉峰教授團(tuán)隊(duì)，在Cell Reports上發(fā)表了題為

Targeting the UFL1-PARP1 axis amplifies anti-tumor immunity

PDAC是一種高度惡性的腫瘤，具有發(fā)病隱匿、早期診斷困難、進(jìn)展迅速等特點(diǎn)，臨床治療效果有限，患者五年生存率極低。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如抗PD-1抗體）在多種癌癥中取得顯著療效，但在PDAC中響應(yīng)率低，其機(jī)制尚不明確。因此，探索PDAC免疫抵抗的分子機(jī)制，尋找有效的聯(lián)合治療策略，具有重要的臨床意義。

研究人員首先發(fā)現(xiàn)，類泛素化UFMylation關(guān)鍵組分（UFL1、UBA5、UFC1和DDRGK1）在PDAC組織和細(xì)胞系中顯著高表達(dá)，且與患者不良預(yù)后密切相關(guān)。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，抑制UFMylation可顯著抑制PDAC細(xì)胞的增殖和腫瘤生長(zhǎng)。通過(guò)免疫共沉淀-質(zhì)譜分析聯(lián)用技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)UFL1與PARP1直接相互作用，促進(jìn)其發(fā)生UFMylation修飾，進(jìn)而拮抗其K48位連接的泛素化修飾和蛋白酶體降解，增強(qiáng)PARP1蛋白的穩(wěn)定性。抑制UFMylation會(huì)導(dǎo)致PARP1降解，進(jìn)而引發(fā)DNA損傷修復(fù)受阻、R-loop積累，并激活cGAS-STING天然免疫通路，促進(jìn)I型干擾素及相關(guān)基因表達(dá)。體內(nèi)研究表明，UFL1缺失聯(lián)合PD-1抗體治療顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)，并促進(jìn)了細(xì)胞毒性CD8? T細(xì)胞的浸潤(rùn)和激活。臨床樣本分析也顯示，UFL1高表達(dá)與cGAS-STING通路抑制、CD8? T細(xì)胞浸潤(rùn)減少顯著相關(guān)。

總的來(lái)說(shuō)，本研究闡明了UFL1-PARP1信號(hào)軸在PDAC免疫微環(huán)境調(diào)控中的核心作用，提出靶向UFMylation可作為增強(qiáng)PDAC免疫治療療效的新策略。該研究不僅深化了對(duì)類泛素化UFMylation在腫瘤中功能的理解，也為PDAC的聯(lián)合免疫治療提供了新的思路。

靶向UFL1-PARP1信號(hào)軸增強(qiáng)胰腺癌免疫治療的機(jī)制模式圖

武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院/中南醫(yī)院博士研究生宋文靜、博士后何川為該論文的共同第一作者，武漢大學(xué)張金方教授、楊智勇教授和袁玉峰教授為共同通訊作者，武漢大學(xué)為第一署名和通訊單位。

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116433

張金方教授課題組主要從事腫瘤免疫治療方面的研究，自2019年在武漢大學(xué)建立獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室以來(lái)，以最后通訊作者在Nature Immunology（2025），Molecular Cell（2024），Nature Communications（2022, 2023, 2025），Cell Chemical Biology（2023）以及Trends in Cancer（2021）等期刊發(fā)表高水平學(xué)術(shù)論文。熱烈歡迎優(yōu)秀的博士畢業(yè)生申請(qǐng)武漢大學(xué)“弘毅博士后”加入張金方課題組，具體博士后待遇參考武漢大學(xué)“弘毅博士后”計(jì)劃2025年全球招募公告（https://www.whu.edu.cn/info/5231/247194.htm）。

制版人：十一

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